Ennustavat reagoimattomuuden ja vasteen menetyksen IBD-potilailla, joita hoidetaan anti-TNF:llä

Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus ovat molemmat kroonisia idiopaattisia maha-suolikanavan tulehdustiloja, jotka heikentävät merkittävästi elämänlaatua. Pitkäaikainen kokemus tulehduksellisten suolistosairauspotilaiden standardihoidoista 1990-luvun loppuun asti osoitti erilaisia ​​rajoituksia. Kortikosteroideilla on hyvä lyhytaikainen teho, mutta ne eivät sovellu remission ylläpitämiseen, kun taas immunomodulaattoreiden hoitoon liittyy merkittävä sivuvaikutusten riski. Monoklonaalisen vasta-aineen käyttöönotto tuumorinekroositekijä a (TNFa) -hoidolle on tarjonnut uusia hoitovaihtoehtoja alun perin Crohnin tautia sairastaville potilaille ja viime aikoina myös haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille. Useat kliiniset asiantuntijat kannattavat nyt kliinisten tutkimusten tulosten perusteella intensiivisen hoidon (immunosuppressantit ja/tai biologiset aineet) varhaista käyttöä hyvän elämänlaadun ylläpitämiseksi ensimmäisestä puhkeamisesta alkaen ja taudin peruuttamattomien seurausten estämiseksi.

Vuonna 1998 infliksimabi oli ensimmäinen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä anti-TNF-hoito sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on keskivaikea tai vaikea aktiivinen luminaalinen ja fistuloiva CD ja joilla ei ole riittävää vastetta tavanomaisiin hoitoihin. Vuonna 2007 adalimumabi hyväksyttiin myös aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on keskivaikea tai vaikea CD. Viime aikoina infliksimabi on hyväksytty haavaisen paksusuolitulehduksen potilaiden hoitoon. Nykyinen infliksimabi-annostussuositus sisältää induktion annoksella 5 mg/kg viikon 0, 2 ja 6 kohdalla, mitä seuraa ylläpito 5 mg/kg 8 viikon välein. Adalimumabia annetaan aluksi 160 mg:n annoksena, jota seuraa 80 mg 2 viikon kuluttua ja sen jälkeen annoksella 40 mg joka toinen viikko.

Koska anti-TNF-hoidon tavoitteena on saavuttaa taudin remissio, on huomioitava, että kliinisissä olosuhteissa remissio määritellään suolistoon liittyvien oireiden puuttumiseksi normaalin C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tai punasolujen sedimentaation yhteydessä. suhde (ESR), hemoglobiini, albumiini ja verihiutaleiden määrä. Kliininen vaste määritellään oireiden paranemisena (vähentynyt suolen tiheys, vähentynyt kiireellisyys, parantunut ulosteen konsistenssi, vähentynyt vatsakipu, vähentynyt peräsuolen verenvuoto, parantunut yleinen hyvinvointi, lisääntynyt energisyys ja vähentynyt letargia) ja verikokeiden parametrien paraneminen (vähentynyt). CRP, ESR ja verihiutaleiden määrä sekä parantunut albumiini ja hemoglobiini).

Korkeasta vasteasteesta huolimatta jotkut potilaat eivät parane anti-TNF-hoidon aloittamisen jälkeen tai pahenevat alkuperäisen vasteen jälkeen. ACCENT I -tutkimuksessa 42 %:lla potilaista ei saatu ensisijaisesti vastetta infliksimabi-induktiohoitoon, kun taas CHARM-tutkimuksessa 42 %:lla potilaista ei saatu ensisijaista vastetta avoimeen adalimumabin induktiohoitoon. Kirjallisuustietojen mukaan anti-TNF-hoidon alkuvaste voi heikentyä tai hävitä kokonaan milloin tahansa hoidon aloittamisen jälkeen, ja sitä voi esiintyä 30–50 %:lla hoidetuista potilaista. Vasteen palauttaminen voidaan saavuttaa joko vähentämällä infuusioiden tiheyttä tai suurentamalla annosta riippumatta siitä, tarvitaanko joskus annoksen suurentamista ja annosvälin lyhentämistä.

Ensisijainen vasteen puuttuminen määritellään vasteen puuttumiseksi tai minimaaliseksi, kliinisesti merkityksettömäksi vasteeksi biologisen tekijän aloittamisen jälkeen. Jotta potilaalla voidaan määritellä primaarinen vasteen puuttuminen, hänellä tulee olla objektiivista näyttöä aktiivisesta tulehduksesta ja IBD:hen liittyvistä oireista. Tällä hetkellä ei ole yksimielisyyttä siitä, kuinka kauan biologista lääkettä tulisi jatkaa, ennen kuin todetaan vasteen puuttuminen, vaikka 58 % potilaista, jotka osoittavat vasteen infliksimabille, tekevät sen 2 viikon sisällä. Huomattava osa potilaista osoittaa kuitenkin vasteen jopa 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Useimmat reagoineet osoittavat kliinisen vasteen viikkoon 14 mennessä (infliksimabi, joka sisältää yleensä kolme induktiota ja yksi lisäannos). Adalimumabi-induktiohoidolla voi kestää jopa 12 viikkoa sen selvittämiseksi, onko vaste saavutettu. Vasteen menetys määritellään alkuperäiseksi vasteeksi biologiselle lääkkeelle, jota seuraa heikentynyt tai vähemmän kestävä vaste ajan myötä.

CD-potilailla primaarinen vasteen puuttuminen on määritelty eri tavoin siten, että CDAI:n määrättyä laskua lähtötasosta ei saavuteta, tai CDAI:ksi, joka on yli 220. Vasteen menetys on määritelty CDAI:lla, joka on suurempi kuin 220, mikä korreloi vähintään lievän sairauden aktiivisuuden kanssa. Potilailla, joilla ei ole ensisijaista vastetta tai vaste on menetetty anti-TNF-lääkkeelle, tulee harkita taudin aktiivisuuden uudelleenarviointia ja sellaisten komplikaatioiden, kuten ahtautumistaudin, absessin tai infektioiden, mukaan lukien sytomegalovirus ja Clostridium difficile, poissulkemista. .

Ottaen huomioon epäasianmukaiseen annostukseen liittyvän sairastuvuuden ja biologisten aineiden hoitoon liittyvät korkeat kustannukset, vasteen menettämisen (tarve annoksen nostamiseen) ennustajien määrittämisellä on tärkeitä kliinisiä ja taloudellisia vaikutuksia. Tällaisia ​​tekijöitä tutkivia tutkimuksia on kuitenkin vähän.

Endoskopia (ileokolonoskopia) suoritetaan lähtötilanteessa (ts. ennen anti-TNF:n antamista) kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille. Crohnin tautia sairastaville potilaille tallennetaan yksinkertaistettu endoskooppinen vakavuusindeksi (SES-CD), taulukko 1, ja määritetään myös CD-aktiivisuusindeksi (CDAI). Haavaisen paksusuolitulehduksen osalta Mayon endoskooppinen alapistemäärä kirjataan (0: normaali limakalvo, 1: haalistunut vaskulaarinen kuvio, lievä mureneminen, 2: verisuonikuvion häviäminen, eroosiot, mureneminen, 3: spontaanin verenvuodon haavaumat). Taudin aktiivisuus luokitellaan kliinisen aktiivisuusindeksin (Lichtigerin CAI) mukaan, korkeimmalla mahdollisella pistemäärällä 21. Kaikille haavaista paksusuolitulehdusta sairastaville potilaille arvioidaan myös sairauden laajuuden Montreal-luokitus.

Laboratoriotiedot veren hemoglobiinista, hematokriitistä, valkosoluista, plasmasta tai seerumin albumiinista ja C-reaktiivisesta proteiinista kerätään kaikilta potilailta lähtötilanteessa. Samanaikaisen lääkityksen käyttö kirjataan, erityisesti kortikosteroidien ja muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden annostustiedot.

Infliksimabi annetaan 5 mg/kg ruumiinpainoa 0, 2 ja 6 viikon kohdalla ja sen jälkeen 2 kuukauden välein seuraavan vuoden seurantajakson ajan. Adalimumabia annetaan 160 mg viikolla 0, 80 mg viikolla 2, 40 mg viikolla 4 ja 40 mg joka toinen viikko sen jälkeen.

Anti-TNF-hoidon tulos arvioidaan 2 kuukauden välein ja lopuksi 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Samaan aikaan myös taudin aktiivisuus dokumentoidaan. Potilaille, jotka tarvitsevat annoksen nostamista, kirjataan annoksen nostamisen tyyppi, eli annostustiheyden lisäys (infliksimabille kuukausittain - adalimumabille joka viikko) tai annoksen lisäys (10 mg/kg ruumiinpainoa infliksimabille - 80 mg adalimumabille) . Myös aika anti-TNF:n aloittamisesta tämän annoksen suurentamisen tarpeeseen tallennetaan.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on identifioida lähtötilanteessa ennustajat anti-TNF-vasteen puuttumiselle ja anti-TNF-vasteen häviämiselle, mikä johtaa annoksen suurentamiseen haavaista paksusuolitulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla, jotka saavat infliksimabia (CD/UC). tai adalimumabi (CD) sairaudensa hallintaan. Tästä syystä seurantajakson (12 kuukautta) lopussa seuraavat muuttujat testataan yksimuuttujaanalyysillä:

Potilaan ominaisuudet lähtötilanteessa

• ikä
• sukupuoli
• paino
• korkeus
• ikä taudin alkaessa
• taudin keston ajan anti-TNF-hoidon aloittamiseen asti
• samanaikainen kortikosteroidien käyttö anti_TNF-hoidon alussa
• samanaikainen immunosuppressanttien käyttö anti-TNF-hoidon alussa
• Veren hemoglobiini
• Hematokriitti
• valkosolut
• Seerumin albumiini
• C-reaktiivinen proteiini
• ANA
• Anti-ds DNA
• Ulosteen kalprotektiinitaso
• CDAI lähtötilanteessa CD-potilailla
• Lichtiger-pisteet lähtötilanteessa UC-potilailla
• Aiempi suuri vatsaleikkaus
• Tupakan käyttö
• Indikaatio anti-TNF-hoitoon CD-potilailla (luminaalinen CD, luminaalinen ja fistuloiva CD, luminaalinen CD, jossa on suolenulkoisia oireita)
• Sairauden sijainti CD-potilailla (ileiitti, koliitti, ileokoliitti)
• Sairauden sijainti UC-potilailla (Montreal-luokitus)
• Aiempi umpilisäkkeen poisto
• IBD:n sukuhistoria

Lisäksi sekä suoliston että systeemisellä tasolla etsitään immunologisia markkereita, joilla on ennustearvo anti-TNF-vasteen puuttumiselle tai vasteen menetykselle. Limakalvomarkkerien määrittämistä varten RNAlaterista otetaan 2 biopsianäytettä endoskopian aikana ennen anti-TNF-hoidon aloittamista. Näytteitä säilytetään -80 oC:ssa ja niitä käytetään erilaisten immunologisten markkerien, pääasiassa sytokiinien ja niiden reseptorien, adheesiomolekyylien ja muiden tulehdusproteiinien kvantitatiiviseen mRNA-ekspressioon reaaliaikaisella PCR:llä. Kolmas koepalanäyte upotetaan formaliiniin ja sitä ylläpidetään proteiinin ilmentymistutkimuksia varten immunohistokemian avulla. Systeemisten merkkiaineiden määritystä varten potilailta kerätään verta ja seerumi erotetaan ja säilytetään -80 oC:ssa. Näitä näytteitä käytetään sellaisten liukoisten tulehdusmerkkiaineiden mittaamiseen, jotka voivat osoittaa ennustearvon anti-TNF-vasteen puuttumiselle tai vasteen menetykselle. Tulehdusmarkkerit mitataan Multiplex-määrityksillä tai yksittäisillä ELISA-testeillä