Предикторы отсутствия ответа и потери ответа у пациентов с ВЗК, получавших лечение анти-ФНО

Болезнь Крона и язвенный колит являются хроническими идиопатическими воспалительными состояниями желудочно-кишечного тракта, которые приводят к значительному снижению качества жизни. Многолетний опыт применения стандартных методов лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника вплоть до конца 1990-х годов продемонстрировал различные ограничения. Кортикостероиды обладают хорошей краткосрочной эффективностью, но не подходят для поддержания ремиссии, тогда как лечение иммуномодуляторами сопряжено с высоким риском побочных эффектов. Внедрение терапии моноклональными антителами к фактору некроза опухоли а (TNFa) предложило новые варианты лечения первоначально у пациентов с болезнью Крона, а в последнее время также у пациентов с язвенным колитом. Несколько клиницистов, основываясь на результатах клинических испытаний, в настоящее время выступают за раннее применение интенсивной терапии (иммунодепрессанты и/или биологические препараты) для поддержания хорошего качества жизни с момента первого обострения и предотвращения любых необратимых последствий заболевания.

В 1998 году инфликсимаб был первым препаратом против TNF, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения взрослых пациентов с активным люминальным и фистулизирующим БК от умеренной до тяжелой степени, у которых неадекватная реакция на обычные методы лечения. В 2007 году адалимумаб также был одобрен для лечения взрослых пациентов с БК средней и тяжелой степени. Совсем недавно инфликсимаб был одобрен для лечения пациентов с язвенным колитом. Текущая рекомендация по дозировке инфликсимаба включает индукционную дозу 5 мг/кг в 0, 2 и 6 недель с последующей поддерживающей дозой 5 мг/кг каждые 8 ​​недель. Адалимумаб вводят в начальной дозе 160 мг, затем через 2 недели — в дозе 80 мг, а затем в дозе 40 мг раз в две недели.

Поскольку целью назначения анти-ФНО терапии является достижение ремиссии заболевания, следует отметить, что в клинических условиях ремиссия определяется как отсутствие каких-либо симптомов, связанных с кишечником, при нормальном уровне С-реактивного белка (СРБ) или оседании эритроцитов. соотношение (СОЭ), гемоглобин, альбумин и количество тромбоцитов. Клинический ответ определяется как улучшение симптомов (уменьшение частоты стула, уменьшение императивных позывов, улучшение консистенции стула, уменьшение болей в животе, уменьшение ректального кровотечения, улучшение общего самочувствия, повышение энергии и снижение вялости) и улучшение параметров анализа крови (уменьшение СРБ, СОЭ и количество тромбоцитов, а также улучшение уровня альбумина и гемоглобина).

Несмотря на высокую частоту ответа, у некоторых пациентов после начала анти-ФНО терапии не наблюдается улучшения или ухудшение состояния после первоначального ответа. В исследовании ACCENT I у 42% пациентов было первичное отсутствие ответа на индукционную терапию инфликсимабом, в то время как в исследовании CHARM у 42% пациентов было первичное отсутствие ответа на открытую индукционную терапию адалимумабом. По данным литературы, снижение или полная потеря первоначального ответа на анти-ФНО терапию может произойти в любой момент после начала лечения и может наблюдаться у 30-50% пролеченных пациентов. Восстановление ответа может быть достигнуто либо уменьшением частоты инфузий, либо увеличением дозы, иногда требуется увеличение дозы плюс сокращение интервала между дозами.

Первичное отсутствие ответа определяется как отсутствие ответа или минимальный, клинически незначимый ответ после начала применения биологического агента. Чтобы быть определенным как демонстрирующий первичное отсутствие ответа, у пациента должны быть объективные доказательства активного воспаления и симптомов, связанных с ВЗК. В настоящее время нет единого мнения о том, как долго следует продолжать прием биологического препарата, прежде чем будет объявлено об отсутствии ответа, хотя 58% пациентов, у которых будет продемонстрирован ответ на инфликсимаб, делают это в течение 2 недель. Однако значительная часть пациентов продемонстрирует ответ в течение 12 недель после начала лечения. Большинство ответивших демонстрируют клинический ответ к 14-й неделе (в случае инфликсимаба, который обычно включает три вводные дозы плюс одну дополнительную дозу). При индукционной терапии адалимумабом может потребоваться до 12 недель, чтобы определить, был ли достигнут ответ. Потеря ответа определяется как первоначальный ответ на биологический препарат, за которым следует ослабленный или менее стойкий ответ с течением времени.

Для пациентов с болезнью Крона первичное отсутствие ответа определяли по-разному: неспособность достичь определенного снижения CDAI по сравнению с исходным уровнем или CDAI, который остается выше 220. Потеря ответа определялась CDAI более 220, что коррелирует как минимум с легкой активностью заболевания. У пациентов с первичным отсутствием ответа или потерей ответа на препарат против TNF следует рассмотреть вопрос о переоценке активности заболевания и исключении осложнений, таких как развитие стенозирующей болезни, абсцесса или инфекций, включая цитомегаловирус и Clostridium difficile. .

Учитывая заболеваемость, связанную с неправильным дозированием, и высокие затраты, связанные с терапией биологическими агентами, определение предикторов отсутствия ответа или потери ответа (необходимость повышения дозы) имеет важное клиническое и экономическое значение. Однако существует мало исследований, посвященных изучению таких факторов.

Эндоскопия (илеоколоноскопия) будет выполнена на исходном уровне (т.е. до введения анти-ФНО) для всех пациентов, включенных в исследование. Для пациентов с болезнью Крона будет записан упрощенный эндоскопический индекс тяжести (SES-CD), таблица 1, а также будет определен индекс активности CD (CDAI). Для неспецифического язвенного колита регистрируют эндоскопическую шкалу Мейо (0: нормальная слизистая оболочка, 1: блеклый сосудистый рисунок, легкая рыхлость, 2: потеря сосудистого рисунка, эрозии, рыхлость, 3: язвы со спонтанным кровотечением). Активность заболевания будет оцениваться в соответствии с индексом клинической активности (CAI Лихтигера) с максимально возможным баллом 21. Для всех пациентов с язвенным колитом также будет оцениваться Монреальская классификация степени заболевания.

Лабораторные данные о гемоглобине крови, гематокрите, лейкоцитах, плазменном или сывороточном альбумине и С-реактивном белке будут собираться для всех пациентов на исходном уровне. Одновременное использование лекарств будет регистрироваться, особенно данные о дозировке кортикостероидов и других иммунодепрессантов.

Инфликсимаб будет вводиться в дозе 5 мг/кг массы тела через 0, 2 и 6 недель, а затем каждые 2 месяца в течение периода наблюдения в 1 год. Адалимумаб будет вводиться в дозе 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе, 40 мг на 4-й неделе и 40 мг каждые две недели после этого.

Результат терапии анти-ФНО будет оцениваться каждые 2 месяца и, наконец, через 12 месяцев после начала терапии. В то же время документируется и активность болезни. Для пациентов, которым необходимо повышение дозы, будет зарегистрирован тип повышения дозы, то есть увеличение частоты дозирования (каждый месяц для инфликсимаба - каждую неделю для адалимумаба) или увеличение дозы (10 мг/кг массы тела для инфликсимаба - 80 мг для адалимумаба). . Также будет зарегистрировано время от начала приема анти-ФНО до необходимости повышения дозы.

Основной целью этого исследования является выявление предикторов на исходном уровне отсутствия ответа на анти-ФНО и потери ответа на анти-ФНО, что приводит к повышению дозы у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона, которые будут получать инфликсимаб (БК/ЯК). или адалимумаб (CD) для контроля их заболевания. По этой причине в конце периода наблюдения (12 месяцев) с помощью однофакторного анализа будут проверены следующие переменные:

Характеристики пациентов на исходном уровне

• возраст
• пол
• масса
• высота
• возраст начала заболевания
• продолжительность заболевания до начала терапии анти-ФНО
• одновременное применение кортикостероидов в начале терапии анти-ФНО
• одновременное применение иммунодепрессантов в начале терапии анти-ФНО
• Гемоглобин крови
• Гематокрит
• белые кровяные клетки
• Сывороточный альбумин
• С-реактивный белок
• АНА
• ДНК анти-дс
• Уровень фекального кальпротектина
• CDAI на исходном уровне для пациентов с болезнью Крона
• Исходный балл по шкале Лихтигера для пациентов с ЯК
• Предшествующая серьезная операция на брюшной полости
• Употребление табака
• Показания к анти-ФНО терапии у больных БК (люминальная БК, люминальная и фистулизирующая БК, люминальная БК с внекишечными проявлениями)
• Локализация заболевания у больных БК (илеит, колит, илеоколит)
• Локализация заболевания у пациентов с ЯК (Монреальская классификация)
• Предшествующая аппендэктомия
• Семейная история ВЗК

Кроме того, иммунологические маркеры с прогностической ценностью отсутствия или потери ответа на анти-ФНО будут искать как на кишечном, так и на системном уровне. Для определения маркеров слизистой 2 образца биопсии в RNAlater будут собраны во время эндоскопии до начала терапии анти-ФНО. Образцы будут храниться при температуре -80oC и использоваться для количественной экспрессии мРНК различных иммунологических маркеров, в основном цитокинов и их рецепторов, молекул адгезии и других воспалительных белков с помощью ПЦР в реальном времени. Третий образец биопсии будет погружен в формалин и сохранен для изучения экспрессии белка с помощью иммуногистохимии. Для определения системных маркеров у пациентов берут кровь, сыворотку отделяют и хранят при температуре -80°C. Эти образцы будут использоваться для измерения растворимых воспалительных маркеров, которые могут продемонстрировать прогностическую ценность отсутствия или потери ответа на анти-ФНО. Маркеры воспаления будут измеряться с помощью мультиплексных анализов или индивидуальных анализов ELISA.