Prädiktoren für Non-Response und Response-Verlust bei CED-Patienten, die mit Anti-TNF behandelt wurden

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind beides chronisch idiopathische Entzündungszustände des Gastrointestinaltrakts, die zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität führen. Die langjährige Erfahrung mit Standardtherapien für Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen bis in die späten 1990er-Jahre zeigte vielfältige Einschränkungen. Kortikosteroide haben eine gute kurzfristige Wirksamkeit, sind aber nicht geeignet, um die Remission aufrechtzuerhalten, während die Behandlung mit Immunmodulatoren mit einem erheblichen Risiko von Nebenwirkungen verbunden ist. Die Einführung der Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen den Tumornekrosefaktor a (TNFa) hat neue Behandlungsoptionen ursprünglich bei Patienten mit Morbus Crohn und in jüngerer Zeit auch bei Patienten mit Colitis ulcerosa eröffnet. Mehrere Kliniker befürworten jetzt auf der Grundlage der Ergebnisse klinischer Studien den frühen Einsatz einer intensiven Therapie (Immunsuppressiva und/oder Biologika), um eine gute Lebensqualität vom ersten Aufflammen an zu erhalten und irreversible Folgen der Krankheit zu verhindern.

1998 war Infliximab die erste Anti-TNF-Therapie, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem luminalem und fistelbildendem MC zugelassen wurde, die auf herkömmliche Therapien unzureichend ansprachen. 2007 wurde Adalimumab auch für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Morbus Crohn zugelassen. In jüngerer Zeit wurde Infliximab für die Behandlung von Patienten mit Colitis ulcerosa zugelassen. Die aktuelle Empfehlung für die Dosierung von Infliximab umfasst eine Induktion mit 5 mg/kg nach 0, 2 und 6 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg alle 8 Wochen. Adalimumab wird zunächst in einer Dosis von 160 mg verabreicht, gefolgt von 80 mg 2 Wochen später und dann in einer Dosis von 40 mg alle zwei Wochen.

Da das Ziel der Verabreichung einer Anti-TNF-Therapie das Erreichen einer Krankheitsremission ist, sollte beachtet werden, dass in der klinischen Umgebung eine Remission als das Fehlen jeglicher Darmsymptome mit einem normalen C-reaktiven Protein (CRP) oder einer Erythrozytensedimentation definiert ist Ratio (ESR), Hämoglobin, Albumin und Thrombozytenzahl. Klinisches Ansprechen ist definiert als Verbesserung der Symptome (verringerte Darmfrequenz, verringerter Stuhldrang, verbesserte Stuhlkonsistenz, verringerte Bauchschmerzen, verringerte rektale Blutungen, verbessertes allgemeines Wohlbefinden, gesteigerte Energie und verringerte Lethargie) und Verbesserung der Bluttestparameter (verringerte CRP, BSG und Thrombozytenzahl sowie verbessertes Albumin und Hämoglobin).

Trotz der hohen Ansprechrate kommt es bei einigen Patienten nach Beginn der Anti-TNF-Therapie zu keiner Besserung oder zu einer Verschlechterung nach anfänglichem Ansprechen. In der ACCENT I-Studie sprachen 42 % der Patienten primär nicht auf die Infliximab-Induktionstherapie an, während in der CHARM-Studie 42 % der Patienten primär nicht auf die unverblindete Adalimumab-Induktionstherapie ansprachen. Literaturangaben zufolge kann ein verminderter oder vollständiger Verlust des anfänglichen Ansprechens auf eine Anti-TNF-Therapie jederzeit nach Beginn der Behandlung auftreten und kann bei 30-50 % der behandelten Patienten auftreten. Ein Wiedererlangen des Ansprechens kann erreicht werden, indem entweder die Häufigkeit der Infusionen verringert oder die Dosis erhöht wird, auch wenn manchmal eine Erhöhung der Dosis plus eine Verkürzung des Dosisintervalls erforderlich ist.

Primäre Non-Response ist definiert als fehlendes Ansprechen oder minimales, klinisch unbedeutendes Ansprechen nach Einleitung eines biologischen Mittels. Um als primäres Nichtansprechen zu gelten, sollte ein Patient objektive Hinweise auf eine aktive Entzündung und Symptome im Zusammenhang mit IBD haben. Derzeit besteht kein Konsens darüber, wie lange ein biologisches Medikament fortgesetzt werden sollte, bevor ein fehlendes Ansprechen festgestellt wird, obwohl 58 % der Patienten, die ein Ansprechen auf Infliximab zeigen, dies innerhalb von 2 Wochen tun. Ein erheblicher Anteil der Patienten zeigt jedoch bis zu 12 Wochen nach Beginn der Behandlung ein Ansprechen. Die meisten Responder zeigen bis Woche 14 ein klinisches Ansprechen (im Fall von Infliximab umfasst dies normalerweise drei Induktionen plus eine weitere Dosis). Bei einer Adalimumab-Induktionstherapie kann es bis zu 12 Wochen dauern, bis festgestellt wird, ob ein Ansprechen erreicht wurde. Der Verlust des Ansprechens ist definiert als ein anfängliches Ansprechen auf ein biologisches Medikament, gefolgt von einem verminderten oder weniger dauerhaften Ansprechen im Laufe der Zeit.

Bei MC-Patienten wurde das primäre Nichtansprechen unterschiedlich definiert als das Versagen, einen definierten Abfall des CDAI vom Ausgangswert zu erreichen, oder ein CDAI, der größer als 220 bleibt. Der Verlust des Ansprechens wurde durch einen CDAI von mehr als 220 definiert, was mit einer zumindest leichten Krankheitsaktivität korreliert. Bei Patienten mit primärem Nichtansprechen oder fehlendem Ansprechen auf ein Anti-TNF-Medikament sollte eine Neubewertung der Krankheitsaktivität und der Ausschluss von Komplikationen wie der Entwicklung einer stenosierenden Erkrankung, eines Abszesses oder Infektionen, einschließlich Cytomegalovirus und Clostridium difficile, in Betracht gezogen werden .

Angesichts der Morbidität, die mit einer unangemessenen Dosierung verbunden ist, und der hohen Kosten, die mit der Therapie mit biologischen Wirkstoffen verbunden sind, hat die Bestimmung von Prädiktoren für das Nichtansprechen oder den Verlust des Ansprechens (Notwendigkeit einer Dosiseskalation) wichtige klinische und wirtschaftliche Auswirkungen. Es gibt jedoch einen Mangel an Forschung, die solche Faktoren untersucht.

Endoskopie (Ileokoloskopie) wird zu Studienbeginn durchgeführt (d. h. vor Anti-TNF-Verabreichung) für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten. Bei Morbus Crohn-Patienten wird der vereinfachte endoskopische Schweregradindex (SES-CD), Tabelle 1, erhoben und zusätzlich der CD-Aktivitätsindex (CDAI) bestimmt. Bei Colitis ulcerosa wird der endoskopische Mayo-Subscore aufgezeichnet (0: normale Schleimhaut, 1: verblasstes Gefäßmuster, leichte Brüchigkeit, 2: Verlust des Gefäßmusters, Erosionen, Brüchigkeit, 3: spontan blutende Geschwüre). Die Krankheitsaktivität wird gemäß dem Clinical Activity Index (Lichtiger's CAI) mit einer höchstmöglichen Punktzahl von 21 bewertet. Für alle Colitis ulcerosa-Patienten wird zusätzlich die Montreal-Klassifikation des Krankheitsausmaßes erhoben.

Labordaten zu Bluthämoglobin, Hämatokrit, weißen Blutkörperchen, Plasma- oder Serumalbumin und C-reaktivem Protein werden für alle Patienten zu Studienbeginn erhoben. Die Einnahme von Begleitmedikationen wird erfasst, insbesondere die Dosierungsdaten von Kortikosteroiden und anderen immunsuppressiven Medikamenten.

Infliximab wird mit 5 mg/kg Körpergewicht nach 0, 2 und 6 Wochen und danach alle 2 Monate für den Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr verabreicht. Adalimumab wird in einer Dosis von 160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2, 40 mg in Woche 4 und danach jede zweite Woche 40 mg verabreicht.

Das Ergebnis der Anti-TNF-Therapie wird alle 2 Monate und abschließend 12 Monate nach Therapiebeginn evaluiert. Gleichzeitig wird auch die Krankheitsaktivität dokumentiert. Bei Patienten, die eine Dosiseskalation benötigen, wird die Art der Dosiseskalation, d. h. Erhöhung der Dosierungshäufigkeit (monatlich für Infliximab – wöchentlich für Adalimumab) oder Dosiserhöhung (10 mg/kg Körpergewicht für Infliximab – 80 mg für Adalimumab) aufgezeichnet . Die Zeit von der Einleitung des Anti-TNF bis zur Notwendigkeit dieser Dosiseskalation wird ebenfalls aufgezeichnet.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Identifizierung von Prädiktoren zu Studienbeginn für ein Nichtansprechen auf Anti-TNF und einen Verlust des Anti-TNF-Ansprechens, was zu einer Dosiseskalation bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn führt, die Infliximab (CD/UC) erhalten. oder Adalimumab (CD) zur Kontrolle ihrer Krankheit. Aus diesem Grund werden am Ende des Follow-up-Zeitraums (12 Monate) die folgenden Variablen durch univariate Analyse getestet:

Patientenmerkmale zu Studienbeginn

• Alter
• Geschlecht
• Gewicht
• Höhe
• Alter bei Krankheitsbeginn
• Krankheitsdauer bis zum Beginn der Anti-TNF-Therapie
• gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden zu Beginn der Anti_TNF-Therapie
• gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva zu Beginn einer Anti-TNF-Therapie
• Hämoglobin im Blut
• Hämatokrit
• weiße Blutkörperchen
• Serumalbumin
• C-reaktives Protein
• Ana
• Anti-ds-DNA
• Calprotectinspiegel im Stuhl
• CDAI zu Studienbeginn für CD-Patienten
• Lichtiger-Score zu Studienbeginn für CU-Patienten
• Frühere große Bauchoperation
• Tabakkonsum
• Indikation zur Anti-TNF-Therapie bei CD-Patienten (luminale CD, luminale und fistulierende CD, luminale CD mit extraintestinalen Manifestationen)
• Krankheitsort bei CD-Patienten (Ileitis, Colitis, Ileocolitis)
• Ort der Erkrankung bei CU-Patienten (Montreal-Klassifikation)
• Vorherige Appendektomie
• Familiengeschichte von IBD

Darüber hinaus wird nach immunologischen Markern mit prädiktivem Wert für Anti-TNF-Nicht-Reaktion oder -Verlust der Reaktion sowohl auf intestinaler als auch auf systemischer Ebene gesucht. Zur Bestimmung von Schleimhautmarkern werden während der Endoskopie vor Beginn der Anti-TNF-Therapie 2 Biopsieproben in RNAlater entnommen. Die Proben werden bei -80 °C gelagert und für die quantitative mRNA-Expression verschiedener immunologischer Marker, hauptsächlich Zytokine und ihrer Rezeptoren, Adhäsionsmoleküle und anderer Entzündungsproteine, durch Echtzeit-PCR verwendet. Eine dritte Biopsieprobe wird in Formalin getaucht und für Proteinexpressionsstudien durch Immunhistochemie aufbewahrt. Zur Bestimmung systemischer Marker wird den Patienten Blut abgenommen und das Serum abgetrennt und bei -80 °C gelagert. Diese Proben werden zur Messung löslicher Entzündungsmarker verwendet, die einen prädiktiven Wert für das Nichtansprechen oder den Verlust des Ansprechens auf Anti-TNF zeigen können. Entzündungsmarker werden durch Multiplex-Assays oder durch einzelne ELISAs gemessen