Prædiktorer for manglende respons og tab af respons hos IBD-patienter behandlet med anti-TNF

Crohns sygdom og colitis ulcerosa er begge kroniske idiopatiske betændelsestilstande i mave-tarmkanalen, som resulterer i en betydeligt nedsat livskvalitet. Langtidserfaring med standardbehandlinger til patienter med inflammatorisk tarmsygdom op til slutningen af ​​1990'erne viste forskellige begrænsninger. Kortikosteroider har god kortsigtet effekt, men er ikke egnede til at opretholde remission, mens behandling med immunmodulatorer er forbundet med en vigtig risiko for bivirkninger. Introduktionen af ​​monoklonalt antistof mod tumor necrosis factor a (TNFa) terapi har tilbudt nye behandlingsmuligheder oprindeligt hos patienter med Crohns sygdom og for nylig også hos patienter med colitis ulcerosa. Flere klinikere, baseret på resultaterne af kliniske forsøg, går nu ind for tidlig brug af intensiv terapi (immunsuppressiva og/eller biologiske midler) for at opretholde en god livskvalitet fra første opblussen og forhindre enhver irreversibel konsekvens af sygdommen.

I 1998 var infliximab den første anti-TNF-terapi, der blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA) til behandling af voksne patienter med moderat til svært aktiv luminal og fistulerende CD, som har en utilstrækkelig respons på konventionelle behandlinger. I 2007 blev adalimumab også godkendt til behandling af voksne patienter med moderat til svær CD. For nylig er infliximab blevet godkendt til behandling af colitis ulcerosa patienter. Den nuværende anbefaling for infliximab-dosering omfatter induktion med 5 mg/kg ved 0, 2 og 6 uger, efterfulgt af vedligeholdelse 5 mg/kg hver 8. uge. Adalimumab indgives i en dosis på 160 mg initialt efterfulgt af 80 mg 2 uger senere og derefter i en dosis på 40 mg hver anden uge.

Da formålet med at administrere anti-TNF-terapi er at opnå sygdomsremission, skal det bemærkes, at i kliniske omgivelser defineres remission som fravær af tarmrelaterede symptomer med et normalt C-reaktivt protein (CRP) eller erytrocytsedimentation ratio (ESR), hæmoglobin, albumin og blodpladetal. Klinisk respons er defineret som forbedring af symptomer (reduceret tarmfrekvens, reduceret trang, forbedret afføringskonsistens, reduceret mavesmerter, reduceret rektal blødning, forbedret generel velvære, øget energi og reduceret sløvhed) og forbedring af blodprøveparametre (reduceret CRP, ESR og blodpladetal og forbedret albumin og hæmoglobin).

På trods af den høje responsrate forbedres nogle patienter ikke efter påbegyndelse af anti-TNF-behandling eller forværres efter indledende respons. I ACCENT I-studiet havde 42 % af patienterne en primær mangel på respons på infliximab-induktionsterapi, mens i CHARM-studiet havde 42 % af patienterne et primært ikke-respons på åben adalimumab-induktionsterapi. Ifølge litteraturdata kan formindsket eller fuldstændigt tab af initial respons på anti-TNF-behandling forekomme på et hvilket som helst tidspunkt efter behandlingsstart og kan forekomme hos 30-50 % af de behandlede patienter. Genvinding af respons kan opnås ved enten at reducere hyppigheden af ​​infusioner eller ved at øge dosis, uanset om det nogle gange er nødvendigt at øge dosis plus en reduktion af dosisintervallet.

Primær non-respons er defineret som manglende respons eller minimal, klinisk ubetydelig respons efter påbegyndelse af et biologisk agens. For at blive defineret som påvisning af primær non-respons skal en patient have objektive beviser for aktiv inflammation og symptomer relateret til IBD. Der er på nuværende tidspunkt ingen konsensus om, hvor længe et biologisk lægemiddel skal fortsættes, før manglende respons erklæres, selvom 58 % af patienterne, som vil demonstrere respons på infliximab, gør det inden for 2 uger. En betydelig del af patienterne vil dog vise et respons op til 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen. De fleste respondere udviser et klinisk respons i uge 14 (i tilfælde af infliximab, der normalt omfatter tre induktion plus en yderligere dosis). Med adalimumab induktionsbehandling kan det tage op til 12 uger at bestemme, om der er opnået respons. Tab af respons er defineret som en indledende respons på et biologisk lægemiddel efterfulgt af en formindsket eller mindre holdbar respons over tid.

For CD-patienter er primær non-respons blevet defineret forskelligt som manglende opnåelse af et defineret fald af CDAI fra baseline, eller et CDAI, der forbliver større end 220. Tab af respons er blevet defineret af en CDAI på mere end 220, hvilket korrelerer med mindst mild sygdomsaktivitet. Hos patienter med primært manglende respons eller tab af respons på et anti-TNF-lægemiddel bør det overvejes at revurdere sygdomsaktivitet og udelukke komplikationer såsom udvikling af stenoserende sygdom, en byld eller infektioner, herunder cytomegalovirus og Clostridium difficile .

I betragtning af den sygelighed, der er forbundet med uhensigtsmæssig dosering og de høje omkostninger forbundet med behandling med biologiske midler, har det vigtige kliniske og økonomiske implikationer at bestemme prædiktorer for manglende respons eller tab af respons (behov for dosiseskalering). Der er imidlertid mangel på forskning, der undersøger sådanne faktorer.

Endoskopi (ileokolonoskopi) vil blive udført ved baseline (dvs. før anti-TNF-administration) for alle patienter inkluderet i undersøgelsen. For patienter med Crohns sygdom vil det forenklede endoskopiske sværhedsindeks blive registreret (SES-CD), tabel 1, mens CD-aktivitetsindekset (CDAI) også vil blive bestemt. For colitis ulcerosa vil Mayo endoskopiske subscore blive registreret (0: normal slimhinde, 1: falmet vaskulært mønster, mild sprødhed, 2: tab af vaskulært mønster, erosioner, sprødhed, 3: sår ved spontan blødning). Sygdomsaktivitet vil blive klassificeret i henhold til Clinical Activity Index (Lichtiger's CAI), med en højest mulig score på 21. For alle patienter med colitis ulcerosa vil Montreal-klassifikationen af ​​sygdommens omfang også blive vurderet.

Laboratoriedata om blodhæmoglobin, hæmatokrit, hvide blodlegemer, plasma- eller serumalbumin og C-reaktivt protein vil blive indsamlet for alle patienter ved baseline. Brug af samtidig medicinering vil blive registreret, især dosisdata for kortikosteroider og andre immunsuppressive lægemidler.

Infliximab vil blive administreret med 5 mg/kg legemsvægt efter 0, 2 og 6 uger og derefter hver anden måned i opfølgningsperioden på 1 år. Adalimumab vil blive indgivet i en dosis på 160 mg i uge 0, 80 mg i uge 2, 40 mg i uge 4 og 40 mg hver anden uge derefter.

Resultatet af anti-TNF-behandling vil blive evalueret hver 2. måned og til sidst 12 måneder efter behandlingens start. Samtidig vil sygdomsaktiviteten også blive dokumenteret. For patienter, der har behov for dosiseskalering, vil typen af ​​dosiseskalering, dvs. stigning i doseringshyppighed (hver måned for infliximab - hver uge for adalimumab) eller stigning i dosis (10 mg/kg kropsvægt for infliximab - 80 mg for adalimumab) blive registreret . Tiden fra anti-TNF initiering til behovet for denne dosiseskalering vil også blive registreret.

Det primære mål med denne undersøgelse er at identificere prædiktorer, ved baseline, for anti-TNF-non-respons og anti-TNF-tab af respons, hvilket fører til dosiseskalering hos patienter med colitis ulcerosa eller Crohns sygdom, som vil modtage infliximab (CD/UC) eller adalimumab (CD) til kontrol af deres sygdom. Af denne grund vil følgende variable ved slutningen af ​​opfølgningsperioden (12 måneder) blive testet ved univariat analyse:

Patientkarakteristika ved baseline

• alder
• køn
• vægt
• højde
• alder ved sygdomsdebut
• sygdomsvarighed indtil påbegyndelse af anti-TNF-behandling
• samtidig brug af kortikosteroider ved start af anti_TNF-behandling
• samtidig brug af immunsuppressiv medicin ved start af anti-TNF-behandling
• Blodhæmoglobin
• Hæmatokrit
• hvide blodceller
• Serum albumin
• C-reaktivt protein
• ANA
• Anti-ds DNA
• Fækalt calprotectin niveau
• CDAI ved baseline for CD-patienter
• Lichtiger-score ved baseline for UC-patienter
• Tidligere større abdominal operation
• Brug af tobak
• Indikation for anti-TNF-behandling hos CD-patienter (luminal CD, luminal og fistulerende CD, luminal CD med ekstraintestinale manifestationer)
• Sygdomsplacering for CD-patienter (ileitis, colitis, ileocolitis)
• Placering af sygdom for UC-patienter (Montreal-klassifikation)
• Tidligere blindtarmsoperation
• Familiehistorie af IBD

Derudover vil der søges efter immunologiske markører med prædiktiv værdi for anti-TNF non-respons eller tab af respons både på tarm- og systemisk niveau. Til bestemmelse af slimhindemarkører vil 2 biopsiprøver i RNAlater blive indsamlet under endoskopien før påbegyndelse af anti-TNF-behandling. Prøver vil blive opbevaret ved -80oC og brugt til kvantitativ mRNA-ekspression af forskellige immunologiske markører, hovedsageligt cytokiner og deres receptorer, adhæsionsmolekyler og andre inflammatoriske proteiner ved real-time PCR. En tredje biopsiprøve vil blive nedsænket i formalin og vedligeholdt til proteinekspressionsundersøgelser ved immunhistokemi. Til bestemmelse af systemiske markører vil der blive opsamlet blod fra patienter, og serum vil blive separeret og opbevaret ved -80oC. Disse prøver vil blive brugt til måling af opløselige inflammatoriske markører, der kan demonstrere prædiktiv værdi for anti-TNF-non-respons eller tab af respons. Inflammatoriske markører vil blive målt ved multiplex assays eller ved individuelle ELISA'er