Predyktory braku odpowiedzi i utraty odpowiedzi u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit leczonych anty-TNF

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego są przewlekłymi idiopatycznymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego, które powodują znaczne obniżenie jakości życia. Długoletnie doświadczenie ze standardowymi terapiami pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit do późnych lat 90. wykazało różnorodne ograniczenia. Kortykosteroidy mają dobrą krótkoterminową skuteczność, ale nie nadają się do utrzymania remisji, podczas gdy leczenie immunomodulatorami wiąże się z istotnym ryzykiem działań niepożądanych. Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do terapii czynnikiem martwicy nowotworu a (TNFα) stworzyło nowe możliwości leczenia pierwotnie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, a ostatnio również u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Kilku klinicystów na podstawie wyników badań klinicznych opowiada się obecnie za wczesną intensywną terapią (leki immunosupresyjne i/lub leki biologiczne) w celu utrzymania dobrej jakości życia od pierwszego zaostrzenia i zapobieżenia wszelkim nieodwracalnym konsekwencjom choroby.

W 1998 roku infliksymab był pierwszą terapią anty-TNF, która została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia dorosłych pacjentów z CD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy wykazują niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne terapie. W 2007 roku adalimumab został również zarejestrowany do leczenia dorosłych pacjentów z CD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Niedawno infliksymab został zatwierdzony do leczenia pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Aktualne zalecenia dotyczące dawkowania infliksymabu obejmują indukcję dawką 5 mg/kg w 0, 2 i 6 tygodniu, a następnie leczenie podtrzymujące 5 mg/kg co 8 tygodni. Adalimumab podaje się początkowo w dawce 160 mg, następnie po 2 tygodniach w dawce 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień.

Ponieważ celem stosowania terapii anty-TNF jest uzyskanie remisji choroby, należy pamiętać, że w warunkach klinicznych remisję definiuje się jako brak jakichkolwiek objawów ze strony jelit, przy prawidłowym stężeniu białka C-reaktywnego (CRP) lub sedymentacji erytrocytów wskaźnik (ESR), hemoglobinę, albuminy i liczbę płytek krwi. Odpowiedź kliniczną definiuje się jako poprawę objawów (zmniejszenie częstości wypróżnień, zmniejszenie parcia na mocz, poprawa konsystencji stolca, zmniejszenie bólu brzucha, zmniejszenie krwawienia z odbytu, poprawa ogólnego samopoczucia, zwiększenie energii i zmniejszenie letargu) oraz poprawa parametrów badań krwi (zmniejszenie CRP, OB i liczba płytek krwi oraz poprawiona albumina i hemoglobina).

Pomimo wysokiego odsetka odpowiedzi, niektórzy pacjenci nie poprawiają się po rozpoczęciu terapii anty-TNF lub pogarszają się po początkowej odpowiedzi. W badaniu ACCENT I u 42% pacjentów wystąpił pierwotny brak odpowiedzi na terapię indukcyjną infliksymabem, podczas gdy w badaniu CHARM u 42% pacjentów wystąpił pierwotny brak odpowiedzi na otwartą terapię indukcyjną adalimumabem. Według danych literaturowych zmniejszona lub całkowita utrata początkowej odpowiedzi na terapię anty-TNF może wystąpić w dowolnym momencie po rozpoczęciu leczenia i może wystąpić u 30-50% leczonych pacjentów. Odzyskanie odpowiedzi można osiągnąć poprzez zmniejszenie częstości infuzji lub zwiększenie dawki, niezależnie od tego, czy czasami konieczne jest zwiększenie dawki i skrócenie odstępu między kolejnymi dawkami.

Pierwotny brak odpowiedzi definiuje się jako brak odpowiedzi lub minimalną, nieistotną klinicznie odpowiedź po inicjacji czynnika biologicznego. Aby zostać zdefiniowanym jako wykazujący pierwotny brak odpowiedzi, pacjent powinien mieć obiektywne dowody aktywnego stanu zapalnego i objawów związanych z nieswoistym zapaleniem jelit. Obecnie nie ma zgody co do tego, jak długo należy kontynuować podawanie leku biologicznego, zanim zostanie stwierdzony brak odpowiedzi, chociaż 58% pacjentów, którzy wykażą odpowiedź na infliksymab, robi to w ciągu 2 tygodni. Jednak znaczna część pacjentów wykaże odpowiedź do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Większość pacjentów z odpowiedzią wykazuje odpowiedź kliniczną do 14. tygodnia (w przypadku infliksymabu, która zwykle obejmuje trzy dawki indukujące plus jedną kolejną dawkę). W przypadku terapii indukcyjnej adalimumabem ustalenie, czy uzyskano odpowiedź, może zająć do 12 tygodni. Utratę odpowiedzi definiuje się jako początkową odpowiedź na lek biologiczny, po której z czasem następuje słabsza lub mniej trwała odpowiedź.

W przypadku pacjentów z CD pierwotny brak odpowiedzi definiowano różnie jako nieosiągnięcie określonego spadku CDAI w stosunku do wartości początkowej lub CDAI, które pozostaje większe niż 220. Utrata odpowiedzi została zdefiniowana przez CDAI większą niż 220, co koreluje z co najmniej łagodną aktywnością choroby. U pacjentów z pierwotnym brakiem lub utratą odpowiedzi na lek anty-TNF należy rozważyć ponowną ocenę aktywności choroby i wykluczenie powikłań, takich jak rozwój zwężenia, ropień lub zakażenia, w tym wirus cytomegalii i Clostridium difficile .

Biorąc pod uwagę chorobowość związaną z niewłaściwym dawkowaniem i wysokie koszty związane z terapią lekami biologicznymi, określenie predyktorów braku odpowiedzi lub utraty odpowiedzi (konieczność zwiększania dawki) ma istotne implikacje kliniczne i ekonomiczne. Istnieje jednak niewiele badań analizujących takie czynniki.

Endoskopia (ileokolonoskopia) zostanie przeprowadzona na początku badania (tj. przed podaniem anty-TNF) u wszystkich pacjentów włączonych do badania. Dla pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna rejestrowany będzie uproszczony endoskopowy wskaźnik ciężkości (SES-CD), tabela 1, podczas gdy zostanie również określony wskaźnik aktywności CD (CDAI). W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zostanie zarejestrowana punktacja endoskopowa Mayo (0: normalna błona śluzowa, 1: wyblakły układ naczyniowy, niewielka kruchość, 2: utrata układu naczyniowego, nadżerki, kruchość, 3: owrzodzenia w wyniku samoistnego krwawienia). Aktywność choroby zostanie oceniona zgodnie z Indeksem Aktywności Klinicznej (CAI Lichtigera), z najwyższym możliwym wynikiem 21. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zostanie również oceniona klasyfikacja montrealska stopnia zaawansowania choroby.

Dane laboratoryjne dotyczące hemoglobiny we krwi, hematokrytu, krwinek białych, albuminy osocza lub surowicy oraz białka C-reaktywnego będą gromadzone dla wszystkich pacjentów na początku badania. Rejestrowane będzie jednoczesne stosowanie leków, w szczególności dane dotyczące dawkowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych.

Infliksymab będzie podawany w dawce 5 mg/kg masy ciała w 0, 2 i 6 tygodniu, a następnie co 2 miesiące przez 1 rok obserwacji. Adalimumab będzie podawany w dawce 160 mg w tygodniu 0, 80 mg w tygodniu 2, 40 mg w tygodniu 4, a następnie 40 mg co drugi tydzień.

Wynik terapii anty-TNF będzie oceniany co 2 miesiące i ostatecznie po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii. W tym samym czasie dokumentowana będzie również aktywność choroby. W przypadku pacjentów wymagających zwiększenia dawki zostanie odnotowany rodzaj zwiększenia dawki, tj. zwiększenie częstotliwości dawkowania (co miesiąc w przypadku infliksymabu – co tydzień w przypadku adalimumabu) lub zwiększenie dawki (10 mg/kg masy ciała w przypadku infliksymabu – 80 mg w przypadku adalimumabu) . Rejestrowany będzie również czas od rozpoczęcia anty-TNF do potrzeby zwiększenia dawki.

Głównym celem tego badania jest identyfikacja wyjściowych predyktorów braku odpowiedzi na leczenie anty-TNF i utraty odpowiedzi na leczenie anty-TNF, co prowadzi do zwiększenia dawki u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymają infliksymab (CD/UC). lub adalimumab (CD) w celu kontrolowania ich choroby. Z tego powodu pod koniec okresu obserwacji (12 miesięcy) następujące zmienne zostaną przetestowane za pomocą analizy jednoczynnikowej:

Charakterystyka pacjenta na początku badania

• wiek
• płeć
• waga
• wysokość
• wiek wystąpienia choroby
• czas trwania choroby do rozpoczęcia leczenia anty-TNF
• jednoczesne stosowanie kortykosteroidów na początku leczenia anty-TNF
• jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych na początku leczenia anty-TNF
• Hemoglobina krwi
• Hematokryt
• białe krwinki
• Albumina surowicy
• Białko C-reaktywne
• ANA
• DNA anty-ds
• Poziom kalprotektyny w kale
• CDAI na początku badania u pacjentów z CD
• Punktacja Lichtigera na początku badania dla pacjentów z UC
• Przebyta poważna operacja jamy brzusznej
• Używanie tytoniu
• Wskazania do terapii anty-TNF u chorych na ChLC (CD luminalna, CD luminalna i przetokowa, CD luminalna z objawami pozajelitowymi)
• Lokalizacja choroby u pacjentów z CD (zapalenie jelita krętego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego)
• Lokalizacja choroby u pacjentów z WZJG (klasyfikacja Montrealska)
• Wcześniejsza appendektomia
• Historia rodzinna IBD

Ponadto poszukiwane będą markery immunologiczne o wartości predykcyjnej dla braku odpowiedzi lub utraty odpowiedzi anty-TNF zarówno na poziomie jelitowym, jak i ogólnoustrojowym. W celu oznaczenia markerów błony śluzowej podczas endoskopii przed rozpoczęciem terapii anty-TNF zostaną pobrane 2 próbki biopsyjne w RNAlater. Próbki będą przechowywane w temperaturze -80oC i wykorzystane do ilościowej ekspresji mRNA różnych markerów immunologicznych, głównie cytokin i ich receptorów, cząsteczek adhezyjnych i innych białek zapalnych metodą PCR w czasie rzeczywistym. Trzecia próbka biopsyjna zostanie zanurzona w formalinie i utrzymana do badań ekspresji białek metodą immunohistochemiczną. W celu oznaczenia markerów ogólnoustrojowych od pacjentów zostanie pobrana krew, a surowica zostanie oddzielona i przechowywana w temperaturze -80oC. Próbki te zostaną użyte do pomiaru rozpuszczalnych markerów zapalnych, które mogą wykazać wartość predykcyjną dla braku odpowiedzi lub utraty odpowiedzi anty-TNF. Markery stanu zapalnego będą mierzone za pomocą testów Multiplex lub indywidualnych testów ELISA