Prédicteurs de la non-réponse et de la perte de réponse chez les patients atteints de MICI traités par anti-TNF

La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont toutes deux des affections inflammatoires idiopathiques chroniques du tractus gastro-intestinal qui entraînent une diminution considérable de la qualité de vie. L'expérience à long terme des thérapies standard pour les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin jusqu'à la fin des années 1990 a démontré diverses limites. Les corticoïdes ont une bonne efficacité à court terme, mais ne sont pas adaptés au maintien de la rémission, tandis que les traitements par immunomodulateurs sont associés à un risque important d'effets secondaires. L'introduction de l'anticorps monoclonal contre le facteur de nécrose tumorale a (TNFa) a offert de nouvelles options de traitement à l'origine chez les patients atteints de la maladie de Crohn et plus récemment chez ceux atteints de colite ulcéreuse également. Plusieurs cliniciens, sur la base des résultats d'essais cliniques, préconisent désormais l'utilisation précoce de thérapies intensives (immunosuppresseurs et/ou biologiques) pour maintenir une bonne qualité de vie dès la première poussée et prévenir toute conséquence irréversible de la maladie.

En 1998, l'infliximab a été le premier traitement anti-TNF à être approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des patients adultes atteints de MC luminale et fistulisée modérément à sévèrement active qui ont une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles. En 2007, l'adalimumab a également été approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de MC modérée à sévère. Plus récemment, l'infliximab a été approuvé pour le traitement des patients atteints de colite ulcéreuse. La recommandation actuelle pour le dosage de l'infliximab comprend l'induction avec 5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines, suivie d'un entretien de 5 mg/kg toutes les 8 semaines. L'adalimumab est administré à la dose de 160 mg initialement suivie de 80 mg 2 semaines plus tard puis à la dose de 40 mg toutes les deux semaines.

Étant donné que le but de l'administration d'un traitement anti-TNF est d'obtenir une rémission de la maladie, il convient de noter que dans le cadre clinique, la rémission est définie comme l'absence de tout symptôme lié à l'intestin, avec une protéine C-réactive (CRP) ou une sédimentation érythrocytaire normale. ratio (ESR), hémoglobine, albumine et numération plaquettaire. La réponse clinique est définie comme l'amélioration des symptômes (réduction de la fréquence des selles, réduction de l'urgence, amélioration de la consistance des selles, réduction des douleurs abdominales, réduction des saignements rectaux, amélioration du bien-être général, augmentation de l'énergie et réduction de la léthargie) et amélioration des paramètres des tests sanguins (réduction CRP, VS et numération plaquettaire, et amélioration de l'albumine et de l'hémoglobine).

Malgré le taux de réponse élevé, certains patients ne s'améliorent pas après le début du traitement anti-TNF ou s'aggravent après la réponse initiale. Dans l'essai ACCENT I, 42 % des patients présentaient une absence de réponse primaire au traitement d'induction par l'infliximab, tandis que dans l'essai CHARM, 42 % des patients présentaient une non-réponse primaire au traitement d'induction par l'adalimumab en ouvert. Selon les données de la littérature, une diminution ou une perte complète de la réponse initiale au traitement anti-TNF peut survenir à tout moment après le début du traitement et peut survenir chez 30 à 50 % des patients traités. La récupération de la réponse peut être obtenue en réduisant la fréquence des perfusions ou en augmentant la dose, si parfois une augmentation de la dose plus une réduction de l'intervalle entre les doses sont nécessaires.

La non-réponse primaire est définie comme l'absence de réponse ou une réponse minimale, cliniquement insignifiante après l'initiation d'un agent biologique. Pour être défini comme démontrant une non-réponse primaire, un patient doit avoir des preuves objectives d'une inflammation active et de symptômes liés à une MII. Il n'existe actuellement aucun consensus sur la durée pendant laquelle un médicament biologique doit être poursuivi avant que l'absence de réponse ne soit déclarée, bien que 58 % des patients qui présenteront une réponse à l'infliximab le fassent dans les 2 semaines. Une proportion substantielle de patients, cependant, démontrera une réponse jusqu'à 12 semaines après le début du traitement. La plupart des répondeurs démontrent une réponse clinique à la semaine 14 (dans le cas de l'infliximab qui comprend généralement trois inductions plus une dose supplémentaire). Avec le traitement d'induction par l'adalimumab, il peut falloir jusqu'à 12 semaines pour déterminer si une réponse a été obtenue. La perte de réponse est définie comme une réponse initiale à un médicament biologique suivie d'une réponse diminuée ou moins durable dans le temps.

Pour les patients atteints de MC, la non-réponse primaire a été définie de diverses manières comme l'incapacité à atteindre une chute définie du CDAI par rapport à la ligne de base, ou un CDAI qui reste supérieur à 220. La perte de réponse a été définie par un CDAI supérieur à 220, qui est en corrélation avec une activité au moins légère de la maladie. Chez les patients présentant une non-réponse primaire ou une perte de réponse à un médicament anti-TNF, il convient d'envisager de réévaluer l'activité de la maladie et d'exclure les complications telles que le développement d'une maladie sténosante, un abcès ou des infections, y compris le cytomégalovirus et Clostridium difficile .

Compte tenu de la morbidité associée à une posologie inappropriée et des coûts élevés associés au traitement par des agents biologiques, la détermination des prédicteurs de non-réponse ou de perte de réponse (nécessité d'augmenter la dose) a des implications cliniques et économiques importantes. Cependant, il existe peu de recherches examinant ces facteurs.

Une endoscopie (iléocoloscopie) sera effectuée au départ (c.-à-d. avant administration d'anti-TNF) pour tous les patients inclus dans l'étude. Pour les patients atteints de la maladie de Crohn, l'indice simplifié de sévérité endoscopique sera enregistré (SES-CD), tableau 1, tandis que l'indice d'activité CD (CDAI) sera également déterminé. Pour la rectocolite hémorragique, le sous-score endoscopique Mayo sera enregistré (0 : muqueuse normale, 1 : décoloration du schéma vasculaire, légère friabilité, 2 : perte du schéma vasculaire, érosions, friabilité, 3 : ulcères de saignement spontané). L'activité de la maladie sera classée selon l'indice d'activité clinique (CAI de Lichtiger), avec un score le plus élevé possible de 21. Pour tous les patients atteints de colite ulcéreuse, la classification montréalaise de l'étendue de la maladie sera également évaluée.

Les données de laboratoire sur l'hémoglobine sanguine, l'hématocrite, les globules blancs, l'albumine plasmatique ou sérique et la protéine C-réactive seront recueillies pour tous les patients au départ. L'utilisation de médicaments concomitants sera enregistrée, en particulier les données posologiques des corticostéroïdes et celles des autres médicaments immunosuppresseurs.

L'infliximab sera administré à raison de 5 mg/kg de poids corporel à 0, 2 et 6 semaines, puis tous les 2 mois pendant la période de suivi de 1 an. L'adalimumab sera administré à une dose de 160 mg à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2, 40 mg à la semaine 4 et 40 mg toutes les deux semaines par la suite.

Le résultat du traitement anti-TNF sera évalué tous les 2 mois et enfin à 12 mois après le début du traitement. Dans le même temps, l'activité de la maladie sera également documentée. Pour les patients nécessitant une augmentation de la dose, le type d'augmentation de la dose, c'est-à-dire l'augmentation de la fréquence d'administration (tous les mois pour l'infliximab - chaque semaine pour l'adalimumab) ou l'augmentation de la posologie (10 mg/kg de poids corporel pour l'infliximab - 80 mg pour l'adalimumab) sera enregistré . Le temps écoulé entre l'initiation de l'anti-TNF et la nécessité de cette escalade de dose sera également enregistré.

L'objectif principal de cette étude est d'identifier les prédicteurs, au départ, de la non-réponse aux anti-TNF et de la perte de réponse aux anti-TNF, entraînant une augmentation de la dose chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn qui recevront de l'infliximab (CD/CU) ou l'adalimumab (CD) pour le contrôle de leur maladie. Pour cette raison, à la fin de la période de suivi (12 mois), les variables suivantes seront testées en analyse univariée :

Caractéristiques des patients au départ

• âge
• genre
• lester
• hauteur
• âge au début de la maladie
• durée de la maladie jusqu'au début du traitement anti-TNF
• utilisation concomitante de corticoïdes au début du traitement anti_TNF
• utilisation concomitante d'immunosuppresseurs au début du traitement anti-TNF
• Hémoglobine sanguine
• Hématocrite
• globules blancs
• Albumine sérique
• Protéine C-réactive
• ANA
• ADN anti-ds
• Niveau de calprotectine fécale
• CDAI au départ pour les patients atteints de MC
• Score de Lichtiger au départ pour les patients atteints de CU
• Chirurgie abdominale majeure antérieure
• Tabagisme
• Indication du traitement anti-TNF chez les patients atteints de MC (MC luminale, MC luminale et fistulisée, MC luminale avec manifestations extra-intestinales)
• Localisation de la maladie chez les patients atteints de MC (iléite, colite, iléocolite)
• Localisation de la maladie chez les patients atteints de CU (classification de Montréal)
• Appendicite antérieure
• Antécédents familiaux de MICI

Par ailleurs, des marqueurs immunologiques à valeur prédictive de non-réponse ou de perte de réponse anti-TNF seront recherchés tant au niveau intestinal que systémique. Pour la détermination des marqueurs muqueux, 2 échantillons de biopsie dans RNAlater seront prélevés lors de l'endoscopie avant l'initiation du traitement anti-TNF. Les échantillons seront stockés à -80oC et utilisés pour l'expression quantitative d'ARNm de divers marqueurs immunologiques, principalement des cytokines et leurs récepteurs, des molécules d'adhésion et d'autres protéines inflammatoires par PCR en temps réel. Un troisième spécimen de biopsie sera immergé dans du formol et conservé pour des études d'expression protéique par immunohistochimie. Pour la détermination des marqueurs systémiques, le sang sera prélevé sur les patients et le sérum sera séparé et stocké à -80oC. Ces échantillons seront utilisés pour la mesure des marqueurs inflammatoires solubles qui peuvent démontrer une valeur prédictive pour la non-réponse anti-TNF ou la perte de réponse. Les marqueurs inflammatoires seront mesurés par des tests multiplex ou par des ELISA individuels