Predittori di mancata risposta e perdita di risposta nei pazienti con IBD trattati con anti-TNF

La malattia di Crohn e la colite ulcerosa sono entrambe condizioni infiammatorie croniche idiopatiche del tratto gastrointestinale che determinano una qualità di vita notevolmente ridotta. L'esperienza a lungo termine con le terapie standard per i pazienti con malattie infiammatorie intestinali fino alla fine degli anni '90 ha dimostrato diversi limiti. I corticosteroidi hanno una buona efficacia a breve termine, ma non sono adatti a mantenere la remissione, mentre il trattamento con immunomodulatori è associato a un importante rischio di effetti collaterali. L'introduzione della terapia con anticorpi monoclonali contro il fattore di necrosi tumorale a (TNFa) ha offerto nuove opzioni terapeutiche originariamente nei pazienti con malattia di Crohn e più recentemente anche in quelli con colite ulcerosa. Diversi medici, sulla base dei risultati delle sperimentazioni cliniche, ora sostengono l'uso precoce della terapia intensiva (immunosoppressori e/o biologici) per mantenere una buona qualità della vita fin dalla prima riacutizzazione e prevenire qualsiasi conseguenza irreversibile della malattia.

Nel 1998 infliximab è stata la prima terapia anti-TNF ad essere approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti adulti con CD luminale e fistolizzante da moderatamente a gravemente attiva che hanno una risposta inadeguata alle terapie convenzionali. Nel 2007 adalimumab è stato approvato anche per il trattamento di pazienti adulti con MC da moderata a grave. Più recentemente, infliximab è stato approvato per il trattamento dei pazienti affetti da colite ulcerosa. L'attuale raccomandazione per il dosaggio di infliximab comprende l'induzione con 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6, seguita dal mantenimento con 5 mg/kg ogni 8 settimane. Adalimumab viene somministrato a una dose di 160 mg inizialmente seguita da 80 mg 2 settimane dopo e poi a una dose di 40 mg a settimane alterne.

Poiché lo scopo della somministrazione della terapia anti-TNF è ottenere la remissione della malattia, va notato che in ambito clinico la remissione è definita come l'assenza di qualsiasi sintomo correlato all'intestino, con una normale proteina C-reattiva (CRP) o sedimentazione degli eritrociti rapporto (VES), emoglobina, albumina e conta piastrinica. La risposta clinica è definita come il miglioramento dei sintomi (ridotta frequenza intestinale, ridotta urgenza, miglioramento della consistenza delle feci, riduzione del dolore addominale, riduzione del sanguinamento rettale, miglioramento del benessere generale, aumento dell'energia e riduzione della letargia) e miglioramento dei parametri degli esami del sangue (riduzione CRP, VES e conta piastrinica e miglioramento dell'albumina e dell'emoglobina).

Nonostante l'alto tasso di risposta, alcuni pazienti non migliorano dopo l'inizio della terapia anti-TNF o peggiorano dopo la risposta iniziale. Nello studio ACCENT I, il 42% dei pazienti ha avuto una mancanza primaria di risposta alla terapia di induzione con infliximab, mentre nello studio CHARM, il 42% dei pazienti ha avuto una mancanza primaria di risposta alla terapia di induzione in aperto con adalimumab. Secondo i dati della letteratura, la diminuzione o la completa perdita della risposta iniziale alla terapia anti-TNF può verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento e può verificarsi nel 30-50% dei pazienti trattati. Il ripristino della risposta può essere ottenuto riducendo la frequenza delle infusioni o aumentando la dose, se a volte è necessario un aumento della dose più una riduzione dell'intervallo tra le dosi.

La mancata risposta primaria è definita come la mancanza di risposta o una risposta minima, clinicamente insignificante dopo l'inizio di un agente biologico. Per essere definito come dimostrazione di una non risposta primaria, un paziente dovrebbe avere prove obiettive di infiammazione attiva e sintomi correlati all'IBD. Attualmente non c'è consenso su quanto tempo debba essere continuato un farmaco biologico prima che venga dichiarata la mancanza di risposta, anche se il 58% dei pazienti che dimostrerà una risposta a infliximab lo fa entro 2 settimane. Una percentuale sostanziale di pazienti, tuttavia, dimostrerà una risposta fino a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. La maggior parte dei responder dimostra una risposta clinica entro la settimana 14 (nel caso di infliximab che di solito include tre induzioni più un'ulteriore dose). Con la terapia di induzione con adalimumab possono essere necessarie fino a 12 settimane per determinare se la risposta è stata raggiunta. La perdita di risposta è definita come una risposta iniziale a un farmaco biologico seguita da una risposta ridotta o meno duratura nel tempo.

Per i pazienti affetti da celiachia, la non risposta primaria è stata variamente definita come il mancato raggiungimento di una riduzione definita del CDAI rispetto al basale o un CDAI che rimane superiore a 220. La perdita di risposta è stata definita da un CDAI superiore a 220, che è correlato con un'attività di malattia almeno lieve. Nei pazienti con mancata risposta primaria, o perdita di risposta, a un farmaco anti-TNF, si dovrebbe prendere in considerazione la rivalutazione dell'attività della malattia ed escludere complicanze come lo sviluppo di malattia stenosante, un ascesso o infezioni, inclusi citomegalovirus e Clostridium difficile .

Data la morbilità associata a un dosaggio inappropriato e gli alti costi associati alla terapia con agenti biologici, la determinazione dei predittori di mancata risposta o perdita di risposta (necessità di aumento della dose) ha importanti implicazioni cliniche ed economiche. Tuttavia, esiste una scarsità di ricerche che esaminano tali fattori.

L'endoscopia (ileocolonscopia) verrà eseguita al basale (es. prima della somministrazione di anti-TNF) per tutti i pazienti inclusi nello studio. Per i pazienti con malattia di Crohn verrà registrato l'indice di gravità endoscopico semplificato (SES-CD), tabella 1, mentre verrà determinato anche l'indice di attività CD (CDAI). Per la colite ulcerosa, verrà registrato il sottopunteggio endoscopico Mayo (0: mucosa normale, 1: pattern vascolare sbiadito, lieve friabilità, 2: perdita del pattern vascolare, erosioni, friabilità, 3: ulcere da sanguinamento spontaneo). L'attività della malattia sarà classificata in base all'indice di attività clinica (CAI di Lichtiger), con un punteggio massimo di 21. Per tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa sarà valutata anche la classificazione di Montreal dell'estensione della malattia.

Saranno raccolti dati di laboratorio su emoglobina nel sangue, ematocrito, globuli bianchi, albumina plasmatica o sierica e proteina C-reattiva per tutti i pazienti al basale. Verrà registrato l'uso di farmaci concomitanti, in particolare i dati sul dosaggio dei corticosteroidi e quelli di altri farmaci immunosoppressori.

Infliximab sarà somministrato a 5 mg/Kg di peso corporeo alle settimane 0, 2 e 6 e, successivamente, ogni 2 mesi per il periodo di follow-up di 1 anno. Adalimumab verrà somministrato alla dose di 160 mg alla settimana 0, 80 mg alla settimana 2, 40 mg alla settimana 4 e 40 mg a settimane alterne successivamente.

L'esito della terapia anti-TNF sarà valutato ogni 2 mesi e infine a 12 mesi dall'inizio della terapia. Contemporaneamente sarà documentata anche l'attività della malattia. Per i pazienti che necessitano di un aumento della dose, verrà registrato il tipo di aumento della dose, ovvero l'aumento della frequenza di somministrazione (ogni mese per infliximab - ogni settimana per adalimumab) o l'aumento del dosaggio (10 mg/Kg di peso corporeo per infliximab - 80 mg per adalimumab). . Verrà registrato anche il tempo dall'inizio dell'anti-TNF fino alla necessità di questa escalation della dose.

L'obiettivo principale di questo studio è identificare i predittori, al basale, per la mancata risposta anti-TNF e la perdita di risposta anti-TNF, portando a un aumento della dose nei pazienti con colite ulcerosa o morbo di Crohn che riceveranno infliximab (CD/UC) o adalimumab (CD) per il controllo della loro malattia. Per questo motivo al termine del periodo di follow up (12 mesi), le seguenti variabili saranno testate mediante analisi univariata:

Caratteristiche del paziente al basale

• età
• genere
• peso
• altezza
• età di insorgenza della malattia
• durata della malattia fino all'inizio della terapia anti-TNF
• uso concomitante di corticosteroidi all'inizio della terapia anti_TNF
• uso concomitante di immunosoppressori all'inizio della terapia anti-TNF
• Emoglobina del sangue
• Ematocrito
• globuli bianchi
• Siero albumina
• proteina C-reattiva
• ANA
• DNA anti-ds
• Livello di calprotectina fecale
• CDAI al basale per i pazienti CD
• Punteggio Lichtiger al basale per i pazienti con CU
• Pregressa chirurgia addominale maggiore
• Uso del tabacco
• Indicazione per la terapia anti-TNF nei pazienti con CD (CD luminale, CD luminale e fistolizzante, CD luminale con manifestazioni extraintestinali)
• Localizzazione della malattia per i pazienti affetti da celiachia (ileite, colite, ileocolite)
• Sede della malattia per i pazienti affetti da CU (classificazione di Montreal)
• Precedente appendicectomia
• Storia familiare di IBD

Inoltre, saranno ricercati marcatori immunologici con valore predittivo di mancata risposta o perdita di risposta anti-TNF sia a livello intestinale che sistemico. Per la determinazione dei marcatori della mucosa, 2 campioni di biopsia in RNA saranno successivamente raccolti durante l'endoscopia prima dell'inizio della terapia anti-TNF. I campioni saranno conservati a -80°C e utilizzati per l'espressione quantitativa dell'mRNA di vari marcatori immunologici, principalmente citochine e loro recettori, molecole di adesione e altre proteine ​​infiammatorie mediante real time PCR. Un terzo campione bioptico sarà immerso in formalina e mantenuto per studi di espressione proteica mediante immunoistochimica. Per la determinazione dei marcatori sistemici, il sangue sarà raccolto dai pazienti e il siero sarà separato e conservato a -80°C. Questi campioni saranno utilizzati per la misurazione di marcatori infiammatori solubili che possono dimostrare un valore predittivo per la mancata risposta o la perdita di risposta anti-TNF. I marcatori infiammatori saranno misurati mediante saggi Multiplex o mediante singoli ELISA