Prediktory nereagování a ztráty odpovědi u pacientů s IBD léčených anti-TNF

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou chronické idiopatické zánětlivé stavy gastrointestinálního traktu, které vedou ke značnému snížení kvality života. Dlouhodobé zkušenosti se standardní terapií pacientů se zánětlivým onemocněním střev až do konce 90. let minulého století prokázaly různá omezení. Kortikosteroidy mají dobrou krátkodobou účinnost, ale nejsou vhodné pro udržení remise, zatímco léčba imunomodulátory je spojena s významným rizikem nežádoucích účinků. Zavedení terapie monoklonálními protilátkami proti tumor nekrotizujícímu faktoru a (TNFa) nabídlo nové možnosti léčby původně u pacientů s Crohnovou chorobou a v poslední době také u pacientů s ulcerózní kolitidou. Několik klinických lékařů na základě výsledků klinických studií nyní obhajuje včasné použití intenzivní terapie (imunosupresiva a/nebo biologická léčiva), aby byla zachována dobrá kvalita života od prvního vzplanutí a aby se zabránilo jakýmkoli nevratným následkům onemocnění.

V roce 1998 byl infliximab první anti-TNF terapií schválenou americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní luminální a fistulizující CD, kteří nemají adekvátní odpověď na konvenční terapie. V roce 2007 byl adalimumab schválen také pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou CD. V nedávné době byl infliximab schválen pro léčbu pacientů s ulcerózní kolitidou. Současné doporučení pro dávkování infliximabu zahrnuje indukci 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu, následovanou udržovací dávkou 5 mg/kg každých 8 týdnů. Adalimumab se podává v počáteční dávce 160 mg, poté o 2 týdny později v dávce 80 mg a poté v dávce 40 mg každý druhý týden.

Protože cílem podávání anti-TNF terapie je dosažení remise onemocnění, je třeba poznamenat, že v klinickém prostředí je remise definována jako nepřítomnost jakýchkoli příznaků souvisejících se střevem, s normálním C-reaktivním proteinem (CRP) nebo sedimentací erytrocytů poměr (ESR), hemoglobin, albumin a počet krevních destiček. Klinická odpověď je definována jako zlepšení příznaků (snížená frekvence střev, snížená urgence, zlepšená konzistence stolice, snížení bolesti břicha, snížení krvácení z konečníku, zlepšení celkové pohody, zvýšení energie a snížená letargie) a zlepšení parametrů krevních testů (snížené CRP, ESR a počet krevních destiček a zlepšený albumin a hemoglobin).

Navzdory vysoké míře odpovědi se u některých pacientů po zahájení anti-TNF terapie nezlepší nebo se zhorší po počáteční odpovědi. Ve studii ACCENT I mělo 42 % pacientů primární nedostatečnou odpověď na indukční léčbu infliximabem, zatímco ve studii CHARM mělo 42 % pacientů primární absenci odpovědi na otevřenou indukční léčbu adalimumabem. Podle literárních údajů se může snížení nebo úplná ztráta počáteční odpovědi na anti-TNF terapii objevit kdykoli po zahájení léčby a může se objevit u 30–50 % léčených pacientů. Znovuzískání odpovědi lze dosáhnout buď snížením frekvence infuzí nebo zvýšením dávky, ať už je někdy nutné zvýšení dávky plus zkrácení intervalu mezi dávkami.

Primární non-response je definována jako chybějící odpověď nebo minimální, klinicky nevýznamná odpověď po zahájení biologického agens. Aby byl pacient definován jako průkaz primární nereakce, měl by mít objektivní důkazy aktivního zánětu a symptomů souvisejících s IBD. V současné době neexistuje konsenzus o tom, jak dlouho by se mělo pokračovat v podávání biologického léku, než bude deklarován nedostatek odpovědi, ačkoli 58 % pacientů, kteří prokáží odpověď na infliximab, tak učiní do 2 týdnů. Podstatná část pacientů však vykáže odpověď až 12 týdnů po zahájení léčby. Většina respondentů vykazuje klinickou odpověď do 14. týdne (v případě infliximabu, který obvykle zahrnuje tři indukce plus jednu další dávku). Při indukční léčbě adalimumabem může trvat až 12 týdnů, než se určí, zda bylo dosaženo odpovědi. Ztráta odezvy je definována jako počáteční reakce na biologický lék, po níž následuje snížená nebo méně trvalá reakce v průběhu času.

U pacientů s CD byla primární non-response definována různě jako nedosažení definovaného poklesu CDAI od výchozí hodnoty nebo CDAI, která zůstává vyšší než 220. Ztráta odpovědi byla definována CDAI vyšší než 220, což koreluje s alespoň mírnou aktivitou onemocnění. U pacientů s primární nereakcí nebo ztrátou odpovědi na anti-TNF lék je třeba zvážit přehodnocení aktivity onemocnění a vyloučení komplikací, jako je rozvoj stenózního onemocnění, abscesu nebo infekcí, včetně cytomegaloviru a Clostridium difficile .

Vzhledem k morbiditě spojené s nevhodným dávkováním a vysokými náklady spojenými s terapií biologickými látkami má stanovení prediktorů nereagování ztráty odpovědi (potřeba eskalace dávky) důležité klinické a ekonomické důsledky. Existuje však nedostatek výzkumu, který by takové faktory zkoumal.

Endoskopie (ileokolonoskopie) bude provedena na začátku (tj. před podáním anti-TNF) u všech pacientů zařazených do studie. U pacientů s Crohnovou chorobou bude zaznamenáván zjednodušený index endoskopické závažnosti (SES-CD), tabulka 1, přičemž bude také stanoven index aktivity CD (CDAI). U ulcerózní kolitidy bude zaznamenáno Mayo endoskopické subskóre (0: normální sliznice, 1: vybledlý vaskulární vzor, ​​mírná drobivost, 2: ztráta vaskulárního vzoru, eroze, drobivost, 3: vředy se spontánním krvácením). Aktivita onemocnění bude hodnocena podle Indexu klinické aktivity (Lichtiger's CAI) s nejvyšším možným skóre 21. U všech pacientů s ulcerózní kolitidou bude také posouzena Montrealská klasifikace rozsahu onemocnění.

Laboratorní údaje o krevním hemoglobinu, hematokritu, bílých krvinkách, plazmatickém nebo sérovém albuminu a C-reaktivním proteinu budou shromážděny u všech pacientů na začátku studie. Bude zaznamenáno užívání souběžné medikace, zejména údaje o dávkování kortikosteroidů a dalších imunosupresiv.

Infliximab bude podáván v dávce 5 mg/kg tělesné hmotnosti v 0., 2. a 6. týdnu a poté každé 2 měsíce po dobu sledování 1 roku. Adalimumab bude podáván v dávce 160 mg v týdnu 0, 80 mg v týdnu 2, 40 mg v týdnu 4 a poté 40 mg každý druhý týden.

Výsledek anti-TNF terapie bude hodnocen každé 2 měsíce a nakonec 12 měsíců po zahájení terapie. Ve stejných časových obdobích bude také dokumentována aktivita onemocnění. U pacientů, kteří potřebují eskalaci dávky, bude zaznamenán typ eskalace dávky, tj. zvýšení frekvence dávkování (každý jeden měsíc u infliximabu – každý týden u adalimumabu) nebo zvýšení dávky (10 mg/kg tělesné hmotnosti u infliximabu – 80 mg u adalimumabu). . Bude také zaznamenána doba od zahájení anti-TNF do potřeby této eskalace dávky.

Primárním cílem této studie je na začátku identifikovat prediktory anti-TNF non-response a anti-TNF ztráty odpovědi, což vede k eskalaci dávky u pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, kteří budou dostávat infliximab (CD/UC). nebo adalimumab (CD) pro kontrolu jejich onemocnění. Z tohoto důvodu budou na konci období sledování (12 měsíců) následující proměnné testovány jednorozměrnou analýzou:

Základní charakteristiky pacienta

• stáří
• Rod
• hmotnost
• výška
• věk při nástupu nemoci
• trvání onemocnění do zahájení anti-TNF terapie
• současné užívání kortikosteroidů na začátku anti-TNF terapie
• současné užívání imunosupresiv na začátku anti-TNF terapie
• Krevní hemoglobin
• hematokrit
• bílé krvinky
• Sérový albumin
• C-reaktivní protein
• ANA
• Anti-DS DNA
• Fekální hladina kalprotektinu
• CDAI na začátku pro pacienty s CD
• Lichtigerovo skóre na začátku pro pacienty s UC
• Předchozí velká břišní operace
• Užívání tabáku
• Indikace anti-TNF terapie u CD pacientů (luminální CD, luminální a fistulizující CD, luminální CD s extraintestinálními projevy)
• Lokalizace onemocnění u pacientů s CD (ileitida, kolitida, ileokolitida)
• Lokalizace onemocnění u pacientů s UC (Montrealská klasifikace)
• Předchozí apendektomie
• Rodinná anamnéza IBD

Kromě toho budou hledány imunologické markery s prediktivní hodnotou pro anti-TNF neodpovědi nebo ztrátu odpovědi na střevní i systémové úrovni. Pro stanovení slizničních markerů budou během endoskopie před zahájením anti-TNF terapie odebrány 2 bioptické vzorky v RNAlater. Vzorky budou skladovány při -80oC a použity pro kvantitativní mRNA expresi různých imunologických markerů, zejména cytokinů a jejich receptorů, adhezních molekul a dalších zánětlivých proteinů pomocí real time PCR. Třetí bioptický vzorek bude ponořen do formalínu a uchováván pro studie exprese proteinů pomocí imunohistochemie. Pro stanovení systémových markerů bude pacientům odebrána krev a sérum bude separováno a skladováno při -80oC. Tyto vzorky budou použity pro měření solubilních zánětlivých markerů, které mohou vykazovat prediktivní hodnotu pro anti-TNF neodpovědi nebo ztrátu odpovědi. Zánětlivé markery budou měřeny pomocí Multiplexních testů nebo individuálních testů ELISA