Preditores de não resposta e perda de resposta em pacientes com DII tratados com anti-TNF

A doença de Crohn e a colite ulcerativa são condições inflamatórias idiopáticas crônicas do trato gastrointestinal que resultam em uma diminuição considerável da qualidade de vida. A experiência de longo prazo com terapias padrão para pacientes com doença inflamatória intestinal até o final da década de 1990 demonstrou diversas limitações. Os corticosteróides têm boa eficácia a curto prazo, mas não são adequados para manter a remissão, enquanto o tratamento com imunomoduladores está associado a um risco importante de efeitos colaterais. A introdução da terapia com anticorpo monoclonal para o fator de necrose tumoral a (TNFa) ofereceu novas opções de tratamento originalmente em pacientes com doença de Crohn e, mais recentemente, também naqueles com colite ulcerosa. Vários clínicos, baseados nos resultados dos ensaios clínicos, defendem agora a utilização precoce de terapia intensiva (imunossupressores e/ou biológicos) para manter uma boa qualidade de vida desde o primeiro surto e prevenir qualquer consequência irreversível da doença.

Em 1998, o infliximabe foi a primeira terapia anti-TNF a ser aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de pacientes adultos com DC luminal e fistulizante moderada a gravemente ativa que apresentam resposta inadequada às terapias convencionais. Em 2007, o adalimumabe também foi aprovado para o tratamento de pacientes adultos com DC moderada a grave. Mais recentemente, o infliximabe foi aprovado para o tratamento de pacientes com colite ulcerativa. A recomendação atual para a dosagem de infliximabe compreende indução com 5 mg/kg em 0, 2 e 6 semanas, seguida de manutenção com 5 mg/kg a cada 8 semanas. O adalimumabe é administrado inicialmente na dose de 160 mg, seguida de 80 mg 2 semanas depois e, em seguida, na dose de 40 mg a cada duas semanas.

Como o objetivo da administração da terapia anti-TNF é alcançar a remissão da doença, deve-se observar que, no cenário clínico, a remissão é definida como a ausência de quaisquer sintomas relacionados ao intestino, com proteína C-reativa (PCR) normal ou hemossedimentação (ESR), hemoglobina, albumina e contagem de plaquetas. A resposta clínica é definida como a melhora dos sintomas (redução da frequência intestinal, redução da urgência, melhora da consistência das fezes, redução da dor abdominal, redução do sangramento retal, melhora do bem-estar geral, aumento da energia e redução da letargia) e melhora nos parâmetros dos exames de sangue (redução CRP, ESR e contagem de plaquetas e albumina e hemoglobina melhoradas).

Apesar da alta taxa de resposta, alguns pacientes não melhoram após o início da terapia anti-TNF ou pioram após a resposta inicial. No estudo ACCENT I, 42% dos pacientes tiveram uma falta primária de resposta à terapia de indução com infliximabe, enquanto no estudo CHARM, 42% dos pacientes tiveram uma não resposta primária à terapia de indução aberta com adalimumabe. Segundo dados da literatura, a diminuição ou perda total da resposta inicial à terapia anti-TNF pode ocorrer a qualquer momento após o início do tratamento e pode ocorrer em 30-50% dos pacientes tratados. A recuperação da resposta pode ser alcançada reduzindo a frequência das infusões ou aumentando a dose, mesmo que algumas vezes seja necessário um aumento da dose mais uma redução do intervalo entre as doses.

A não resposta primária é definida como a falta de resposta ou resposta mínima clinicamente insignificante após o início de um agente biológico. Para ser definido como demonstrando não resposta primária, um paciente deve ter evidência objetiva de inflamação ativa e sintomas relacionados à DII. Atualmente não há consenso sobre por quanto tempo um medicamento biológico deve ser continuado antes que a falta de resposta seja declarada, embora 58% dos pacientes que demonstrarão uma resposta ao infliximabe o façam em 2 semanas. Uma proporção substancial de pacientes, no entanto, demonstrará uma resposta até 12 semanas após o início do tratamento. A maioria dos respondedores demonstra uma resposta clínica na semana 14 (no caso do infliximabe, que geralmente inclui três induções mais uma dose adicional). Com a terapia de indução com adalimumabe, pode levar até 12 semanas para determinar se a resposta foi alcançada. A perda de resposta é definida como uma resposta inicial a uma droga biológica seguida por uma resposta diminuída ou menos durável ao longo do tempo.

Para pacientes com DC, a não resposta primária foi definida como falha em atingir uma queda definida de CDAI desde a linha de base, ou um CDAI que permanece maior que 220. A perda de resposta foi definida por um CDAI superior a 220, o que se correlaciona com pelo menos uma leve atividade da doença. Em pacientes com não resposta primária ou perda de resposta a um medicamento anti-TNF, deve-se considerar a reavaliação da atividade da doença e a exclusão de complicações, como o desenvolvimento de doença estenosante, abscesso ou infecções, incluindo citomegalovírus e Clostridium difficile .

Dada a morbidade associada à dosagem inadequada e os altos custos associados à terapia com agentes biológicos, a determinação de preditores de não resposta ou perda de resposta (necessidade de escalonamento de dose) tem importantes implicações clínicas e econômicas. No entanto, existe uma escassez de pesquisas que examinam tais fatores.

A endoscopia (ileocolonoscopia) será realizada na linha de base (ou seja, antes da administração de anti-TNF) para todos os pacientes incluídos no estudo. Para pacientes com doença de Crohn, o índice simplificado de gravidade endoscópica será registrado (SES-CD), tabela 1, enquanto o índice de atividade da DC (CDAI) também será determinado. Para colite ulcerativa, a subpontuação endoscópica de Mayo será registrada (0: mucosa normal, 1: padrão vascular desbotado, friabilidade leve, 2: perda do padrão vascular, erosões, friabilidade, 3: úlceras de sangramento espontâneo). A atividade da doença será classificada de acordo com o Índice de Atividade Clínica (CAI de Lichtiger), com a maior pontuação possível de 21. Para todos os pacientes com colite ulcerativa, a classificação de Montreal da extensão da doença também será avaliada.

Dados laboratoriais sobre hemoglobina sanguínea, hematócrito, glóbulos brancos, plasma ou albumina sérica e proteína C-reativa serão coletados para todos os pacientes no início do estudo. O uso de medicamentos concomitantes será registrado, especialmente os dados de dosagem de corticosteroides e de outros medicamentos imunossupressores.

O infliximabe será administrado na dose de 5 mg/Kg de peso corporal nas semanas 0, 2 e 6 e, posteriormente, a cada 2 meses pelo período de acompanhamento de 1 ano. Adalimumabe será administrado em uma dose de 160 mg na semana 0, 80 mg na semana 2, 40 mg na semana 4 e 40 mg a cada duas semanas a partir de então.

O resultado da terapia anti-TNF será avaliado a cada 2 meses e, finalmente, 12 meses após o início da terapia. Nos mesmos períodos de tempo, a atividade da doença também será documentada. Para pacientes que precisam de escalonamento de dose, o tipo de escalonamento de dose, ou seja, aumento na frequência de dosagem (a cada um mês para infliximabe - toda semana para adalimumabe) ou aumento na dosagem (10 mg/Kg de peso corporal para infliximabe - 80 mg para adalimumabe) será registrado . O tempo desde o início do anti-TNF até a necessidade desse escalonamento de dose também será registrado.

O objetivo principal deste estudo é identificar preditores, no início do estudo, para não resposta anti-TNF e perda de resposta anti-TNF, levando ao escalonamento da dose em pacientes com colite ulcerativa ou doença de Crohn que receberão infliximabe (CD/UC) ou adalimumabe (CD) para controle de sua doença. Por esse motivo, ao final do período de acompanhamento (12 meses), as seguintes variáveis ​​serão testadas por análise univariada:

Características do paciente na linha de base

• idade
• gênero
• peso
• altura
• idade de início da doença
• duração da doença até o início da terapia anti-TNF
• uso concomitante de corticosteroide no início da terapia anti_TNF
• uso concomitante de imunossupressor no início da terapia anti-TNF
• Hemoglobina sanguínea
• hematócrito
• Glóbulos brancos
• albumina sérica
• proteína C-reativa
• ANA
• DNA anti-ds
• Nível de calprotectina fecal
• CDAI no início do estudo para pacientes com DC
• Pontuação de Lichtiger no início do estudo para pacientes com UC
• Grande cirurgia abdominal anterior
• Uso do tabaco
• Indicação para terapia anti-TNF em pacientes com DC (DC luminal, DC luminal e fistulizante, DC luminal com manifestações extraintestinais)
• Localização da doença para pacientes com DC (ileíte, colite, ileocolite)
• Localização da doença para pacientes com UC (classificação de Montreal)
• apendicectomia prévia
• História familiar de DII

Além disso, serão buscados marcadores imunológicos com valor preditivo para não resposta ou perda de resposta anti-TNF tanto em nível intestinal quanto sistêmico. Para a determinação dos marcadores mucosos, serão coletadas 2 amostras de biópsia em RNAlater durante a endoscopia antes do início da terapia anti-TNF. As amostras serão armazenadas a -80oC e utilizadas para a expressão quantitativa de mRNA de vários marcadores imunológicos, principalmente citocinas e seus receptores, moléculas de adesão e outras proteínas inflamatórias por PCR em tempo real. Um terceiro espécime de biópsia será imerso em formol e mantido para estudos de expressão proteica por imuno-histoquímica. Para a determinação dos marcadores sistêmicos, o sangue será coletado dos pacientes e o soro será separado e armazenado a -80oC. Essas amostras serão utilizadas para a dosagem de marcadores inflamatórios solúveis que possam demonstrar valor preditivo para não resposta ou perda de resposta anti-TNF. Os marcadores inflamatórios serão medidos por ensaios Multiplex ou por ELISAs individuais