항TNF 치료를 받은 IBD 환자의 무반응 및 반응 상실의 예측인자

크론병과 궤양성 대장염은 둘 다 삶의 질을 상당히 저하시키는 위장관의 만성 특발성 염증 상태입니다. 1990년대 후반까지 염증성 장 질환 환자에 대한 표준 치료법에 대한 장기간의 경험은 다양한 한계를 보여주었습니다. 코르티코스테로이드는 단기 효능이 우수하지만 관해를 유지하는 데는 적합하지 않으며, 면역조절제를 사용한 치료는 부작용의 중요한 위험과 관련이 있습니다. 종양 괴사 인자 a(TNFα) 요법에 대한 단클론 항체의 도입은 원래 크론병 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공했으며 최근에는 궤양성 대장염 환자에게도 제공되었습니다. 임상 시험 결과를 바탕으로 여러 임상의는 이제 첫 발적에서 좋은 삶의 질을 유지하고 질병의 돌이킬 수 없는 결과를 예방하기 위해 집중 치료(면역억제제 및/또는 생물학적 제제)의 조기 사용을 옹호합니다.

1998년 인플릭시맙은 기존 치료법에 대한 반응이 불충분한 중등도 내지 중증 활동성 내강 및 누공성 크론병 성인 환자의 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 최초의 항TNF 치료법이었습니다. 2007년 아달리무맙은 중등도에서 중증의 CD 성인 환자 치료용으로도 승인되었습니다. 최근에는 infliximab이 궤양성 대장염 환자의 치료에 승인되었습니다. 인플릭시맙 투여에 대한 현재 권장사항은 0, 2, 6주에 5mg/kg으로 유도한 후 8주마다 5mg/kg을 유지하는 것입니다. Adalimumab은 처음에 160mg 용량으로 투여하고 2주 후에 80mg 용량으로 투여한 다음 격주로 40mg 용량으로 투여합니다.

항TNF 요법의 투여 목적은 질병 완화를 달성하는 것이므로 임상 환경에서 관해는 장 관련 증상이 없고 정상적인 CRP(C-반응성 단백질) 또는 적혈구 침강으로 정의된다는 점에 유의해야 합니다. 비율(ESR), 헤모글로빈, 알부민 및 혈소판 수. 임상 반응은 증상의 개선(감소된 배변 빈도, 감소된 절박감, 대변 일관성 개선, 복통 감소, 직장 출혈 감소, 전반적인 웰빙 개선, 에너지 증가 및 혼수 감소) 및 혈액 검사 매개변수의 개선(감소된 CRP, ESR 및 혈소판 수 및 알부민 및 헤모글로빈 개선).

높은 반응률에도 불구하고 일부 환자는 항TNF 치료 시작 후 호전되지 않거나 초기 반응 후 악화됩니다. ACCENT I 시험에서는 환자의 42%가 infliximab 유도 요법에 일차적으로 반응이 없었으며, CHARM 시험에서는 환자의 42%가 공개 라벨 adalimumab 유도 요법에 일차적으로 무반응을 보였습니다. 문헌 데이터에 따르면, 항-TNF 요법에 대한 초기 반응의 감소 또는 완전한 상실은 치료가 시작된 후 언제든지 발생할 수 있으며 치료받은 환자의 30-50%에서 발생할 수 있습니다. 때때로 용량 증가와 용량 간격 감소가 필요한지 여부에 관계없이 주입 빈도를 줄이거나 용량을 증가시켜 반응을 회복할 수 있습니다.

원발성 무반응은 생물학적 작용제의 개시 후 반응의 결여 또는 최소한의 임상적으로 유의하지 않은 반응으로 정의됩니다. 1차 무반응을 입증하는 것으로 정의되기 위해서는 환자가 IBD와 관련된 활동성 염증 및 증상의 객관적인 증거를 가지고 있어야 합니다. infliximab에 대한 반응을 보일 환자의 58%가 2주 이내에 반응을 보였지만 반응 부족이 선언되기 전에 생물학적 약물을 얼마나 오래 지속해야 하는지에 대한 합의는 현재 없습니다. 그러나 상당수의 환자는 치료 시작 후 12주까지 반응을 보일 것입니다. 대부분의 반응자는 14주까지 임상 반응을 나타냅니다(일반적으로 3회 유도와 1회 추가 투여를 포함하는 인플릭시맙의 경우). 아달리무맙 유도 요법의 경우 반응이 달성되었는지 여부를 결정하는 데 최대 12주가 필요할 수 있습니다. 반응 상실은 생물학적 약물에 대한 초기 반응에 이어 시간이 지남에 따라 감소되거나 내구성이 떨어지는 반응으로 정의됩니다.

CD 환자의 경우, 기본 무반응은 기준선에서 정의된 CDAI의 감소를 달성하지 못하거나 CDAI가 220 이상으로 유지되는 것으로 다양하게 정의되었습니다. 반응 상실은 220보다 큰 CDAI로 정의되었으며, 이는 최소한 가벼운 질병 활동과 관련이 있습니다. 항TNF 제제에 대한 일차적 무반응 또는 반응 상실 환자의 경우, 질병 활성도를 재평가하고 협착증, 농양 또는 사이토메갈로바이러스 및 클로스트리디움 디피실리균을 포함한 감염과 같은 합병증을 배제하는 것을 고려해야 합니다. .

부적절한 투약과 관련된 이환율과 생물학적 제제 치료와 관련된 높은 비용을 감안할 때 무반응 또는 반응 상실(용량 증량 필요)의 예측 인자를 결정하는 것은 중요한 임상적 및 경제적 의미를 갖습니다. 그러나 이러한 요인을 조사한 연구는 부족하다.

내시경검사(회장내시경검사)는 기준선(즉, 연구에 포함된 모든 환자에 대해 항-TNF 투여 전). 크론병 환자의 경우 간이 내시경 중증도 지수(SES-CD)가 표 1에 기록되고 CD 활동 지수(CDAI)도 결정됩니다. 궤양성 대장염의 경우, Mayo 내시경 하위 점수가 기록됩니다(0: 정상 점막, 1: 퇴색된 혈관 패턴, 경미한 마손도, 2: 혈관 패턴 소실, 미란, 마손도, 3: 자발적 출혈의 궤양). 질병 활성도는 임상 활동 지수(Lichtiger's CAI)에 따라 등급이 매겨지며 가능한 최고 점수는 21입니다. 모든 궤양성 대장염 환자의 경우 질병 범위의 몬트리올 분류도 평가됩니다.

혈액 헤모글로빈, 헤마토크리트, 백혈구, 혈장 또는 혈청 알부민 및 C-반응성 단백질에 대한 실험실 데이터는 기준선에서 모든 환자에 대해 수집됩니다. 동시 약물의 사용, 특히 코르티코스테로이드 및 기타 면역억제 약물의 용량 데이터가 기록됩니다.

Infliximab은 0주, 2주, 6주에 5mg/kg 체중으로 투여하고 이후 1년의 추적 기간 동안 2개월마다 투여합니다. 아달리무맙은 0주차에 160mg, 2주차에 80mg, 4주차에 40mg, 이후 격주로 40mg씩 투여한다.

항TNF 요법의 결과는 2개월마다 평가되며 최종적으로는 요법 시작 후 12개월에 평가됩니다. 동시에 질병 활동도 문서화됩니다. 용량 증가가 필요한 환자의 경우, 용량 증가 유형, 즉, 투여 빈도 증가(인플릭시맙의 경우 1개월마다 - 아달리무맙의 경우 매주) 또는 용량 증가(인플릭시맙의 경우 10mg/Kg 체중 - 아달리무맙의 경우 80mg)가 기록됩니다. . 항-TNF 개시로부터 이러한 용량 증량의 필요성까지의 시간도 기록될 것이다.

이 연구의 1차 목표는 인플릭시맙(CD/UC)을 받을 궤양성 대장염 또는 크론병 환자에서 용량 증량으로 이어지는 항TNF 무반응 및 항TNF 반응 상실에 대한 예측인자를 기준선에서 식별하는 것입니다. 또는 그들의 질병을 통제하기 위한 아달리무맙(CD). 이러한 이유로 후속 조치 기간(12개월)이 끝날 때 다음 변수가 단변량 분석으로 테스트됩니다.

기준선에서의 환자 특성

• 나이
• 성별
• 무게
• 키
• 발병 연령
• 항TNF 치료 시작까지 질병 지속 기간
• 항TNF 치료 시작 시 부수적인 코르티코스테로이드 사용
• 항TNF 치료 시작 시 수반되는 면역억제제 사용
• 혈액 헤모글로빈
• 헤마토크리트
• 백혈구
• 혈청 알부민
• C 반응성 단백질
• 어록
• 안티 ds DNA
• 대변 ​​칼프로텍틴 수치
• CD 환자의 기준선에서 CDAI
• UC 환자의 기준선에서 Lichtiger 점수
• 이전 주요 복부 수술
• 담배 사용
• CD 환자의 항TNF 요법에 대한 적응증
• CD 환자의 질병 위치(회장염, 대장염, 회장결장염)
• UC 환자의 질병 위치(몬트리올 분류)
• 이전 충수 절제술
• IBD의 가족력

또한, 항-TNF 무반응 또는 반응 상실에 대한 예측 가치가 있는 면역학적 마커를 장 및 전신 수준에서 모색할 것입니다. 점막 표지자의 결정을 위해, RNAlater에서 2개의 생검 샘플이 항-TNF 요법을 시작하기 전에 내시경 검사 중에 수집됩니다. 샘플은 -80oC에 보관되며 다양한 면역학적 마커, 주로 사이토카인 및 그 수용체, 부착 분자 및 기타 염증성 단백질의 양적 mRNA 발현에 실시간 PCR로 사용됩니다. 세 번째 생검 표본은 포르말린에 담그고 면역조직화학에 의한 단백질 발현 연구를 위해 유지됩니다. 전신 표지자 결정을 위해 환자로부터 혈액을 채취하고 혈청을 분리하여 -80oC에 보관합니다. 이러한 샘플은 항-TNF 무반응 또는 반응 상실에 대한 예측 값을 입증할 수 있는 가용성 염증 마커의 측정에 사용될 것입니다. 염증 마커는 멀티플렉스 분석 또는 개별 ELISA에 의해 측정됩니다.