R-FACT 研究:赤血球輸血後の同種免疫の危険因子 (R-FACT)

はじめに: 輸血、妊娠、または移植を通じて赤血球 (RBC) 同種抗原に曝露された個人は、RBC によって発現される同種抗原に対する抗体を産生する可能性があります。 これらの事象の発生率については議論があり、1 回の輸血患者では 1 ～ 6%、複数回の輸血患者では最大 30% の範囲にあります。 鎌状赤血球症、サラセミア、骨髄異形成など）、それらは遅延溶血反応や物流上の問題などの深刻な臨床問題を引き起こす可能性があります。新しい同種抗体が検出された患者に対して、タイムリーかつ適切に適合する輸血血液を入手するため。

理論的根拠: レシピエントが抗体を発症するリスクは、投与量と投与経路、抗原の免疫原性に加え、遺伝的または後天的な患者関連要因に依存することが知られています。 ただし、後者の要因は明確に定義されていないため、特定の臨床状態（例: 輸血中に使用された薬剤、付随する感染症、細胞性免疫など）が予防接種のリスクに寄与する可能性があります。

研究目的：赤血球輸血を受ける人の臨床的、環境的、遺伝的特徴と、その輸血中に曝露される赤血球同種異系抗原に対する免疫化に対するリスクとの関連を調べる。

方法 研究デザインと研究対象集団 我々は、2005 年 1 月から 2011 年 12 月までの期間、全国の病院で遡及的一致症例コホート研究を実施する。 病院を利用する大型赤血球が研究拠点として選ばれる。 研究コホートは、研究センターで連続して赤血球を輸血された患者で構成されます。

症例は、研究期間前に赤血球輸血および同種免疫の既往がなく、初めて不規則な赤血球抗体形成者と定義される。

対照は、赤血球輸血および同種免疫の既往がなく、研究センターで初回およびその後の赤血輸血を受けたすべての連続輸血患者となる。

観察研究は、適切に実施されていれば、興味深い輸血研究の問題を検討することができます。 それを念頭に置いて、私たちは研究にケースコホート研究デザインを選択しました。 このような設計の助けを借りて、赤血球輸血コホートで発生した症例を、コホートから無作為に選択したサンプルと比較できます。 このようなアプローチを使用して、任意の 1 つの症例に対して、少なくともその症例自体と同じかそれ以上の輸血を受けた 2 つの対照を選択します。 このアプローチには次の利点があります。

1. これにより、同じかそれ以上の輸血回数を持つ輸血コホート内のすべての患者が、対照として選択される平等なチャンスを持つことが保証されます。 本質的には、輸血歴のある時点で同様の輸血リスク（同種免疫）にさらされたコホートのメンバーを対照として選択することができる。
2. ケースには、他のケースの対照として選択されるチャンスも等しくあります。

この研究デザインは、選択バイアスがあった場合でもそれを最小限に抑えます。 このような研究デザインにより、より小さな影響を検出し、他の危険因子を調整し、潜在的な危険因子を広範囲に文書化するのに十分な数の患者を含めることができます。

マッチング 抗体形成エピソードまでに特定の症例が受けた輸血回数を考慮し、同じ輸血回数の 2 つの症例 (コントロールごとに選択) をマッチングします。

全国の病院間の違いを考慮して、施設/研究センターの症例と対照も照合します。

関連期間 同種抗体形成日前の輸血を取り巻く免疫調節臨床リスク因子を調べるために、症例が不規則な赤血球抗体を形成したであろう臨床リスク期間または同種免疫の関与期間を定義します。 この期間は、同種抗体の最初の陽性スクリーニングの日から、その陽性スクリーニングの 30 日前の暦日までの時間 (日) になります。 また、最初の陽性スクリーニングと、その陽性スクリーニング前の最後の輸血（輸血を含む）との間に、最低 7 日間のラグ期間を導入します。 (図 2) これは、患者の免疫システムが輸血曝露に反応する十分な時間を確保するためです。

我々は、「輸血の関与」から 30 暦日前まで遡及して、対応する対照においても同様の関与期間を定義します。

初めて形成された同種抗体 症例のエンドポイント、または初めて形成された不規則な赤血球抗体は、摂氏 37 度で 3 細胞血清パネルによってスクリーニングされた臨床的に重要な抗体として定義されます。 すべての患者は定期的に同種異系抗体のスクリーニングを受けており、必要に応じてさらに輸血が必要な場合は、少なくとも 72 時間ごとに検査が繰り返されます。 抗体は、間接抗グロブリン検査 (LISS Diamed ID ゲル システム) を含む 3 セル パネルによってスクリーニングされ、続いて同じゲル システム内の標準 11 セル パネルによって識別されます。

データの取得、測定、および処理 輸血コホート データは、病院の輸血サービスと現場の患者記録から取得されます。 次に、患者アンケートのデータを使用します。 第三に、対象患者および同意した患者の血液から患者の人種的背景を判断します。

4.3.1 患者の病歴と記録 潜在的な臨床危険因子には、血液学的、腫瘍学的、外科的および医学的データに加え、自己免疫疾患および関連する（原因と思われる）輸血時の関連症状が含まれます。 積極的にスコアリングされる要因と状態は、感染症（原因微生物を含む）および活動性/慢性アレルギー（既知の抗原を含む）、発熱、血球減少症、全身性炎症反応（（非）症状に対する臨床反応）です。感染性または非感染性起源の特定の損傷）、末梢血前駆細胞移植（自家または同種）、多発性外傷、脾臓摘出術、固形悪性腫瘍、自己免疫疾患（関節リウマチ、1 型糖尿病など）、化学療法、免疫抑制剤、細胞増殖抑制剤および抗生物質が研究されるでしょう。

アンケート 参加者は印刷されたアンケートに記入するよう求められます。 参加者には、情報レターに記載されているリンクからアクセスできる Web ベースのアンケートに記入するオプションもあります。 対照患者を特定した後、これらの対照患者に同様の郵送物が送信されます。 ワクチン接種状況、女性の場合は以前の妊娠、教育レベル、現在の職業（社会経済的地位の代用として）などの環境およびライフスタイル要因が、次の方法で取得されます。患者情報アンケート。 アンケートは、症例と対照におけるこれらの考えられる交絡因子に関する知識を追加します。

一般に、多くの質問には「生涯」の危険因子と情報が含まれており、エピソードが関係している時点は特に対象になっていません。

人種的交絡因子 民族が異なれば赤血球抗原の頻度が異なるという知識に基づくと、ある特定の民族のドナーと別の民族のレシピエントとの間のいわゆる不一致は、ドナー赤血球に対する免疫応答の発現に確かに関与している。 したがって、赤血球同種免疫につながる人種の不一致を記録することも試みます。 これはアンケートの 1 つの質問によって試みられますが、通常は民族を決定する血液型分類に最も依存します。

血液研究とサンプリング 同種抗体の発症リスクに対する遺伝的要因の影響を調査するために、抗原プロファイルを取得し、免疫系とワクチン接種に影響を与える遺伝的マーカーを調べるために血液を広範囲に分類するために、すべての参加者から血液サンプルを収集します。効率。 候補遺伝子内の SNP (例: HLA タイプのコーディング）特異的および自然免疫応答を調節することが評価されます。 免疫応答の活動に典型的なバイオマーカー: 一般的な (ワクチン接種された) 抗原に対するサイトカインと抗体の力価は、同様に保存されている血漿および血清からも後で測定できます。

統計分析 合計 500 人の症例患者と 1000 人の対照が含まれると予想されます。 ロジスティック回帰モデルを使用して、抗体を発症するリスクと潜在的な危険因子との関連性を評価し、他の危険因子と抗原への曝露回数を調整します。

ロジスティック回帰を使用して、危険因子と同種免疫との関連を調べます。

また、最も頻繁に見つかった抗体についてすべての症例と対照を選択し、すべての抗体タイプのリスクに対するリスク因子と免疫調節因子の相対的な影響が（個別の分析で）同じ方向にある場合は、一般化された観察。

1500 人の患者、従来の 80% 検出力および p 値 0.05 を使用すると、1.35 以上の二分化危険因子の効果 (オッズ比) を検出できるようになります。

追加の分析は、症例患者内での「症例クロスオーバー」計画に沿って実行されます。 「危険期間」（陽性抗体が検出される直前の期間）は、患者の病歴および一過性のリスク比における「対照要素」（危険期間以外の特定の期間）と比較されます。影響リスク要因が計算されます。