Étude R-FACT : Facteurs de risque d'allo-immunisation après transfusion de globules rouges (R-FACT)

Introduction : Les personnes exposées aux alloantigènes de globules rouges (RBC) par transfusion, grossesse ou transplantation peuvent produire des anticorps contre les alloantigènes exprimés par les globules rouges. Bien que l'incidence de ces événements soit débattue et varie entre des pourcentages de 1 à 6 % chez les patients transfusés seuls et jusqu'à 30 % chez les patients polytransfusés (par ex. drépanocytose, thalassémie et myélodysplasie), ils peuvent poser de graves problèmes cliniques tels que des réactions hémolytiques retardées ainsi que des problèmes logistiques, par ex. pour obtenir du sang de transfusion en temps opportun et correctement adapté pour les patients chez lesquels de nouveaux allo-anticorps sont détectés.

Justification : On sait que le risque qu'un receveur développe des anticorps dépend de la dose et de la voie d'administration et de l'immunogénicité de l'antigène, ainsi que de facteurs génétiques ou acquis liés au patient. Ces derniers facteurs sont cependant mal définis et nous émettons donc l'hypothèse que les conditions cliniques particulières (par ex. médicament utilisé, infection concomitante, immunité cellulaire) au cours de laquelle des transfusions sont administrées peuvent contribuer au risque d'immunisation.

Objectif de recherche : Examiner l'association entre les caractéristiques cliniques, environnementales et génétiques du receveur de transfusions d'érythrocytes et le risque d'immunisation contre les alloantigènes érythrocytaires exposés au cours de cet épisode de transfusion.

MÉTHODOLOGIE Conception de l'étude et population étudiée Nous réaliserons une étude rétrospective de cohorte de cas appariés dans les hôpitaux du pays sur une période allant de janvier 2005 à décembre 2011. Les hôpitaux utilisant les gros globules rouges seront sélectionnés comme bases d'étude. La cohorte d'étude comprendra des patients consécutifs transfusés de globules rouges au centre d'étude.

Les cas sont définis comme étant des formateurs d'anticorps érythrocytaires irréguliers pour la première fois, sans antécédents de transfusions de globules rouges et d'allo-immunisation avant la période d'étude.

Les témoins seront tous les patients transfusés consécutifs qui ont reçu leur première transfusion de sang rouge et les suivantes au centre d'étude sans antécédents de transfusions de globules rouges et d'allo-immunisation.

Les études observationnelles, si elles sont bien menées, sont équipées pour examiner des questions de recherche transfusionnelles intéressantes. Dans cet esprit, nous avons choisi un modèle d'étude de cohorte de cas pour notre étude. Avec l'aide d'une telle conception, nous pouvons comparer les cas survenant dans une cohorte transfusée de globules rouges avec un échantillon de la cohorte sélectionné au hasard. En utilisant une telle approche, pour un cas donné, nous sélectionnerons 2 témoins qui ont eu au moins le même nombre ou plus de transfusions que le cas lui-même. Cette approche présente les avantages suivants :

1. Cela garantit que tous les patients de la cohorte de transfusion avec un nombre identique ou supérieur de transfusions ont une chance égale d'être choisis comme témoins. Essentiellement, tout membre de la cohorte qui a été exposé à un risque transfusionnel similaire (d'allo-immunisation) à un moment donné de son historique transfusionnel peut être sélectionné comme témoin.
2. Les cas ont également une chance égale d'être sélectionnés comme témoins pour d'autres cas.

Cette conception de l'étude minimise le biais de sélection, le cas échéant. Une telle conception d'étude nous permet d'inclure un nombre de patients suffisant pour détecter des effets plus faibles et de s'adapter à d'autres facteurs de risque, ainsi que de documenter de manière approfondie les facteurs de risque potentiels.

Appariement Nous prendrons en compte le nombre de transfusions reçues par un cas particulier jusqu'à l'épisode de formation d'anticorps, et apparions les 2 cas (sélectionnés par contrôle) sur le même nombre de transfusions.

Pour tenir compte des différences inter-hôpitaux à l'échelle nationale, nous ferons également correspondre les cas et les témoins sur le site/centre d'étude.

Période impliquée Pour examiner les facteurs de risque cliniques immunomodulateurs entourant les transfusions précédant la date de formation de l'allo-anticorps, nous définirons une période de risque clinique ou une période impliquée d'allo-immunisation pendant laquelle le cas aurait formé un anticorps érythrocytaire irrégulier. Cette période serait le temps (en jours) entre la date d'un premier dépistage positif d'alloanticorps et une date calendaire 30 jours avant ce dépistage positif. Nous introduirons également une période de décalage d'au moins 7 jours entre ce premier dépistage positif et la dernière transfusion (impliquant une transfusion) avant ce dépistage positif. (Figure 2) Il s'agit de s'assurer que le système immunitaire d'un patient a suffisamment de temps pour répondre à l'exposition à la transfusion.

Nous définirons également une période impliquée similaire dans les contrôles appariés, rétrospectivement à partir de la "transfusion impliquée" jusqu'à 30 jours calendaires en arrière.

Allo-anticorps formés pour la première fois Notre critère d'évaluation pour les cas ou les anticorps anti-globules rouges irréguliers formés pour la première fois est défini comme des anticorps cliniquement significatifs tels que dépistés par un panel de sérologie à trois cellules à 37 degrés Celsius. Tous les patients ont été systématiquement dépistés pour les allo-anticorps, qui sont répétés au moins toutes les 72 heures, si d'autres transfusions sont nécessaires. Les anticorps sont recherchés par un panel de trois cellules comprenant un test indirect à l'antiglobuline (système de gel LISS Diamed ID) et ensuite identifiés par un panel standard de 11 cellules dans le même système de gel.

Acquisition, mesures et traitement des données Les données de la cohorte transfusionnelle seront acquises auprès des services hospitaliers de transfusion sanguine et sur les dossiers des patients sur place. Deuxièmement, nous utiliserons les données d'un questionnaire patient. Troisièmement, nous déterminerons l'origine raciale des patients à partir du sang des patients inclus et consentants.

4.3.1 Antécédents médicaux et dossiers du patient Les facteurs de risque cliniques potentiels comprennent les données hématologiques, oncologiques, chirurgicales et médicales ainsi que les maladies auto-immunes et les affections apparentées au moment de la transfusion impliquée (probablement causale). Les facteurs et affections qui seront évalués activement sont les infections (y compris les micro-organismes responsables) et les allergies actives/chroniques (y compris les antigènes s'ils sont connus), la fièvre, la ou les cytopénies, la réponse inflammatoire systémique (une réponse clinique à un (non)- atteinte spécifique d'origine infectieuse ou non infectieuse), greffe de cellules progénitrices du sang périphérique (autologue ou allogène), polytraumatologie, splénectomie, tumeurs malignes solides, maladies auto-immunes (arthrite rhumatoïde, diabète de type 1, etc.), chimiothérapie, médicaments immunosuppresseurs, cytostatiques et les antibiotiques seront étudiés.

Questionnaire Les participants seront invités à remplir un questionnaire imprimé. Les participants ont également la possibilité de remplir un questionnaire en ligne, qui sera accessible via un lien fourni dans la lettre d'information. Après identification des patients témoins, un courrier similaire sera envoyé à ces témoins. Les facteurs environnementaux et de style de vie tels que le statut vaccinal, les grossesses précédentes dans le cas des femmes, le niveau d'éducation et les professions actuelles (comme indicateur du statut socio-économique) seront obtenus via le questionnaire d'information du patient. Le questionnaire ajoutera à la connaissance de ces facteurs de confusion possibles dans les cas et les témoins.

En général, de nombreuses questions porteront sur des facteurs de risque et des informations "à vie" et ne sont pas particulièrement ciblées au moment de l'épisode impliqué.

Confondeur racial Étant donné que différentes ethnies ont des fréquences variables d'antigènes érythrocytaires, une soi-disant inadéquation entre un donneur d'une ethnie particulière et le receveur d'une autre ethnie joue un rôle dans le développement de la réponse immunitaire aux érythrocytes du donneur. Par conséquent, nous tenterons également de documenter l'inadéquation raciale conduisant à l'allo-immunisation des globules rouges. Ceci est tenté par une question dans le questionnaire mais s'appuiera avant tout sur le typage du groupe sanguin qui détermine généralement l'appartenance ethnique.

Recherche et prélèvement sanguins Pour étudier l'effet des facteurs génétiques sur le risque de développement d'allo-anticorps, nous prélèverons des échantillons de sang de tous les participants pour un typage approfondi du sang afin d'obtenir un profil antigénique et d'examiner les marqueurs génétiques qui influencent le système immunitaire et la vaccination. efficacité. SNP dans les gènes candidats (par ex. codant pour les types HLA) modulant les réponses immunitaires spécifiques et innées seront évaluées. Biomarqueurs typiques de l'activité de la réponse immunitaire : les cytokines et les titres d'anticorps dirigés contre les antigènes communs (vaccinés) peuvent ensuite être déterminés dans le plasma et le sérum également stockés.

Analyse statistique Nous prévoyons d'inclure un total de 500 cas patients et 1000 témoins. Des modèles de régression logistique seront utilisés pour évaluer l'association entre le risque de développer des anticorps et les facteurs de risque potentiels, ajustés pour d'autres facteurs de risque et pour le nombre d'expositions à l'antigène.

Nous examinerons l'association entre le facteur de risque et l'allo-immunisation à l'aide de la régression logistique.

Nous ferons également une sélection de tous les cas et témoins sur les anticorps les plus fréquemment retrouvés et si l'impact relatif des facteurs de risque et des immunomodulateurs sur le risque de tous les types d'anticorps (en analyse séparée) va dans le même sens, nous ferons une observation généralisée.

Avec 1500 patients, et la puissance conventionnelle de 80 % et une valeur p de 0,05, nous serons en mesure de détecter les effets (odds ratio) des facteurs de risque dichotomisés de 1,35 ou plus.

Une analyse supplémentaire sera effectuée dans le sens d'une conception "cas croisé" au sein des patients cas. La « période de risque » (période juste avant la détection d'un anticorps positif) sera comparée à une « composante de contrôle » (une période de temps spécifiée autre que la période de risque) dans les antécédents médicaux du patient et le rapport de risque pour le transitoire les facteurs de risque d'effet seront calculés.