インスリン非依存性糖尿病におけるBRL 49653Cの有効性と安全性を評価する研究

インスリン非依存性糖尿病 (NIDDM) は、高血糖状態の最も一般的な形態です。 NIDDM はすべての集団に存在しますが、有病率は年齢や人種によって大きく異なり、増加しているようです。 NIDOM は 50 歳の成人の 5%、80 歳の人口の 20% に発生しており、これらの年齢層の間では直線的に進行すると推定されています。 膵臓 p 細胞からの異常なインスリン分泌、およびグルコース取り込みの低下を伴う末梢組織 (特に筋肉と肝臓) でのインスリン抵抗性は、NIDDM に関連する代謝異常の原因であると考えられている主な発病メカニズムです。 インスリン抵抗性は、年間約 5% の割合で明らかな糖尿病に進行します。

インスリン抵抗性はあるが、明らかな糖尿病ではない患者は、一般に過体重で、座りがちな生活習慣があり、糖尿病の家族歴を持っていることがよくあります。 インスリン抵抗性の表現型は、一般に高血圧や脂質異常症（HDL の減少、VLDL、LDL、トリグリセリドの増加）などの心血管危険因子と関連しています。 NIDOM に対して現在利用可能な治療法には、インスリンおよび経口血糖降下薬（例: スルホニル尿素化合物およびビグアニド）。 スルホニル尿素は、膵臓のインスリン分泌を促進することにより血糖コントロールを達成します。 しかし、この治療法には重大な失敗率が存在し、スルホニル尿素による長期治療を受けている多くの患者は、膵臓のインスリン分泌が（スルホニル尿素に反応しても）もはや適切ではなくなった場合に外因性インスリン療法を必要とします。 ビグアナイド、メトホルミンによる単独療法、または追加のスルホニル尿素による併用療法もNIDDM患者に投与される場合があります。 しかし、血糖コントロールに対するメトホルミンの全体的な効果はスルホニル尿素よりも小さいようで、多くの場合、併用療法では一定期間経過してもインスリンの必要性が停止されません。

BRL 49653C は、非常に強力で経口的に活性な抗糖尿病性チアゾリジンジオン化合物です。 BRL 49653C などのチアゾリジンジオンは、標的組織で「インスリン感作物質」として作用する新規な種類の化合物です。 スルホニル尿素とは異なり、BRL 49653C はインスリンに対する筋肉と肝臓の感受性を改善します。 インスリン感受性を高める薬剤は、NIDDM患者の血糖上昇を制御するのに効果的である可能性があり、理論的にはこの疾患の病的合併症の頻度と重症度を軽減するのに有益である可能性があります。 BRL 49653C は膵臓のインスリン分泌を増加させません。したがって、BRL 49653C による治療は、膵臓機能を枯渇させる可能性や、低血糖という有害な影響（スルホニル尿素による治​​療の潜在的な合併症）を引き起こす可能性があってはなりません。

動物実験では、BRL 49653C の反復経口投与は、NIDDM2 のインスリン抵抗性モデルに関連する高血糖、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、および遊離脂肪酸の減少に効果がありました。 遺伝的肥満マウスにおいて、血糖降下剤としての BRL49653C の効力を競合他社のインスリン抵抗性改善薬と比較したところ、BRL 49653C は CS-045 (トログリタゾン) より少なくとも 100 倍、少なくとも 30 倍強力であることが証明されました。ピオグリタゾンより強力。

6 か月間の毒性学的所見は、1 か月間の研究で観察されたものと同様でした。 BRL 49653C の前臨床試験および薬理学、代謝、毒物学に関する詳細情報については、治験薬パンフレットを参照してください。

現在までに完了した 7 件の第 I 相試験により、BRL 49653C が安全で忍容性が高いことが示されています。 BRL 49653C への曝露レベルは、摂食時と絶食時の両方で同様であることが示されており、薬物動態分析では、肥満ボランティアに 1 ～ 5 mg を 1 日 1 回投与して 10 日間後に蓄積の証拠は示されていません。 合計140人のボランティアが、0.2～20mgの用量のBRL 49653Cを投与された（20mgの用量は、NIDDM患者に投与されると予想される用量の約4～5倍である）。 これらのうち、140人の被験者のうち91人が、最大20mgのBRL 49653Cを1回以上単回投与された。 これには、10 人の健康な高齢男性 (65 歳以上) が含まれます。 さらに、49 人の肥満被験者は 10 日間連続して 1 日あたり最大 5 mg の投与を受けました。

SmithKline Beecham 第 I 相臨床試験では、BRL 49653C が安全で忍容性が高いことが示されました。 最も頻繁に観察された有害な経験は頭痛でした。 持続時間 10 秒未満の一過性無症候性単焦点性心室調律の加速という重篤な有害事象が 2 人のボランティアで観察されました。 不整脈は、BRL 49653C 2mgの単回投与後27分および2時間20分に認められた。 BRL 49653C の不整脈誘発性を評価するために、2 つの研究でよりホットなモニタリングが実施されました。 研究００２は、ＢＲＬ ４９６５３Ｃの３つの用量群（１、２または５ｍｇ）のそれぞれにおける、プラセボ対照、１０日間反復用量、２期間、期間バランス型クロスオーバー研究であった。 研究016は、単回投与、二重盲検、ランダム化（プラセボの順序に関して）、プラセボ対照、5期間クロスオーバー、経口用量漸増試験であり、各被験者はランダムに割り当てられたプラセボと4回のBRL 49653C（ 5、10、15、20mg）。 これらの研究の両方において、プロトコルに定義された心室頻拍、心室性期外拍、または上室性頻拍の発生率の証拠はありませんでした。

別のチアゾリジンジオン化合物、トログリタゾンを用いた最近の研究では、NIDDM 患者の心臓質量や心機能障害の増加がないことが示されています。 それどころか、これらの患者では全身の血管抵抗が減少し、心拍出量と一回拍出量が増加していることが観察されました。 チアゾリジンジオンを調査した他の研究では、ヘモグロビン A1c に対する有益な効果が示されており、統計的に有意な減少は、長期間にわたるグルコース恒常性に対する有益な効果を示しています。

BRL 49653C は、グリブリド (グリベンクラミド) との組み合わせでも検査されています。 BRL 49653Cは、安定用量のグリブリドを7日間投与しているNIDDM患者に2mg/日投与されました。 24 時間のグルコースまたはインスリンのプロファイルには変化が観察されず、併用治療が急性の好ましくない薬力学効果を引き起こす可能性のある急性の薬物動態学的相互作用と関連していないことを示唆しています。

NIDDM 患者における BRL 49653C の安全性、忍容性、有効性は、第 II 相二重盲検プラセボ対照用量反応研究で検査されています。 合計380人の患者が、プラセボ、005mg（1日2回）、0.25mg（1日2回）、1mg（1日2回）または2mg（1日2回）のいずれかを12週間投与された。 分散分析により、非常に有意であることが示されました (p<0.001) 2週目以降の空腹時血糖に対する治療効果は認められたが、試験した最高用量では反応のプラトーに達していないことは明らかであった。 高用量の 2mg 1 日 2 回投与では、12 週目に空腹時血漿グルコース (-40.1 mg/dL)、フルクトサミン (-27.1 mmol/L)、インスリン (-16%) にプラセボと比較して統計的に有意な差が見られました。ヘモグロビンAlcの大幅な減少(0.4%)。 2mg 1日2回投与群における空腹時血糖値の低下と、それに伴うインスリンレベルの16%低下は、BRL 49653の作用機序としてのインスリン感作の仮説を裏付けるものである。

この薬は安全で、バイタルサイン、ECG、または臨床化学に悪影響を及ぼさないことが判明しました。 2D M モード心エコー検査では、左心室質量への影響は示されておらず、ヘモグロビンのわずかな減少 (最高用量グループで 14.5 から 14.3 g/100 ml) とヘマトクリット (42.6% から 41.8%) は臨床的に有意とは見なされません。 さらに、BRL 49653C は 0.05 ～ 2.0 mg の用量範囲にわたって忍容性が高いことが判明しました。 質的にも量的にもプラセボと同様の有害事象プロファイルで入札しました。

研究期間中、合計18件の重篤な有害事象（sAE）が報告され、そのうち9件はスクリーニング/導入段階中に、9件は12週間の無作為化期間中に報告された。 プラセボ群と 2.0mg BRL 49653 群のそれぞれに 3 件の sAE があり、0.05、0.25、および 1.0mg の各群に 1 件の sAE がありました。 研究中に2名が死亡し、52歳男性の心筋梗塞1例（2.0mg群）は関連の可能性があると指定され、もう1例（0.25mg群）は心肺停止の71歳男性であった。無関係。 プラセボを投与された56歳男性における運動誘発性非持続性心室頻拍の1例を除いて、他のすべてのsAEは治験薬とは無関係であると研究者らによって特定された。 この場合、関連する可能性があるとして因果関係が示されました。

NIDDM に対して最初にスルホニル尿素による治​​療を受けた患者の少なくとも 30% は反応が悪く、残りの 70% のその後の失敗率は年間約 4% ～ 5% です。 BRL 49653C はスルホニル尿素とは異なる作用機序を持っているため、空腹時血漿グルコースと Hb A1c に対する効果は相加的であると予想されます。 循環インスリンレベルが低下し、血漿グルコースが調節されるはずであるため、これらの組み合わせは、糖尿病合併症の進行を遅らせ、外因性インスリンの必要性を遅らせることも期待されます。

提案された研究は主に、スルホニル尿素療法に追加された場合（スルホニル尿素はグリベンクラミドに限定される）、Hb A1c および空腹時血漿グルコースによって測定されるグルコース恒常性の測定によって BRL 49653C の有効性を判断することを目的としています。 グリパジドおよびグリクラジド）。 さらに、BRL 49653C の臨床安全性は、この患者集団において評価されます。 開始用量は、米国での安全性、忍容性、有効性を調査する用量反応研究に基づいて選択されています。

BRL 49653C の前臨床試験および臨床試験のレビューについては、治験薬パンフレットを参照してください。