Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza del BRL 49653C nel diabete non insulino-dipendente

Il diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) è la forma più comune di stato iperglicemico. Sebbene il NIDDM esista in tutte le popolazioni, la sua prevalenza varia notevolmente, a seconda dell'età e della razza, e sembra essere in aumento. Si stima che il NIDOM si verifichi nel 5% degli adulti di 50 anni e nel 20% della popolazione di 80 anni con una progressione lineare tra questi gruppi di età. La secrezione aberrante di insulina dalle cellule p pancreatiche e l'insulino-resistenza nei tessuti periferici con ridotto assorbimento di glucosio (in particolare nei muscoli e nel fegato) sono i principali meccanismi patogenetici ritenuti responsabili delle anomalie metaboliche associate al NIDDM. La resistenza all'insulina progredisce verso il diabete conclamato al ritmo di circa il 5% dei pazienti all'anno.

I pazienti con insulino-resistenza, ma senza diabete mellito conclamato, sono generalmente in sovrappeso, di solito hanno uno stile di vita sedentario e spesso hanno una storia familiare di diabete mellito. Il fenotipo insulino-resistente è comunemente associato a fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione e dislipidemia (diminuzione di HDL e aumento di VLDL, LDL e trigliceridi). Le attuali terapie disponibili per NIDOM includono insulina e agenti ipoglicemizzanti orali (ad es. composti sulfoniluree e biguanidi). Le sulfoniluree raggiungono il controllo della glicemia aumentando la secrezione pancreatica di insulina. Tuttavia, esiste un tasso di fallimento significativo per questa modalità di trattamento e molti pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con sulfoniluree richiedono una terapia insulinica esogena quando non c'è più un'adeguata secrezione di insulina pancreatica (anche in risposta alle sulfoniluree). Ai pazienti affetti da NIDDM può essere somministrata anche una singola terapia con biguanide, metformina o una terapia combinata con un'ulteriore sulfanilurea. Tuttavia, l'effetto complessivo della metformina sul controllo glicemico sembra essere inferiore a quello delle sulfaniluree e, in molti casi, la terapia di associazione non interrompe la necessità di insulina dopo un certo periodo di tempo.

BRL 49653C è un composto tiazolidinedione antidiabetico altamente potente e attivo per via orale. I tiazolidinedioni come BRL 49653C rappresentano una nuova classe di composti che agiscono come "sensibilizzanti all'insulina" nei tessuti bersaglio. A differenza delle sulfoniluree, BRL 49653C migliora la sensibilità dei muscoli e del fegato all'insulina. Un agente che migliora la sensibilità all'insulina può essere efficace nel regolare la glicemia elevata nei pazienti con NIDDM e teoricamente può essere utile nel ridurre la frequenza e la gravità delle complicanze morbose di questa malattia. BRL 49653C non aumenta la secrezione pancreatica di insulina; pertanto, il trattamento con BRL 49653C non dovrebbe potenzialmente esaurire la funzione pancreatica o produrre l'effetto negativo dell'ipoglicemia (una potenziale complicazione del trattamento con sulfoniluree).

Nei test sugli animali, la somministrazione orale ripetuta di BRL 49653C è stata efficace nel ridurre l'iperglicemia, l'iperinsulinemia, l'ipertrigliceridemia e gli acidi grassi liberi associati ai modelli insulino-resistenti di NIDDM2. Nel topo geneticamente obeso, la potenza di BRL49653C come agente anti-iperglicemico è stata confrontata con sensibilizzanti insulinici concorrenti e BRL 49653C ha dimostrato di essere almeno 100 volte più potente di CS-045 (troglitazone) e almeno 30 volte di più potente del pioglitazone.

I risultati tossicologici a sei mesi erano simili a quelli osservati negli studi di un mese. Per informazioni più dettagliate sugli studi preclinici e sulla farmacologia, il metabolismo e la tossicologia di BRL 49653C, fare riferimento alla brochure dell'investigatore.

Ad oggi, sette studi di fase I completati hanno dimostrato che BRL 49653C è sicuro e ben tollerato. I livelli di esposizione a BRL 49653C si sono dimostrati simili sia a stomaco pieno che a digiuno e l'analisi farmacocinetica non ha mostrato alcuna evidenza di accumulo dopo 10 giorni di somministrazione una volta al giorno da 1 a 5 mg in volontari obesi. Un totale di 140 volontari ha ricevuto BRL 49653C in dosi comprese tra 0,2 e 20 mg (la dose di 20 mg è circa da 4 a 5 volte superiore rispetto alle dosi che dovrebbero essere somministrate ai pazienti affetti da NIDDM). Di questi, 140 soggetti, 91 hanno ricevuto una o più dosi singole di BRL 49653C fino a 20 mg. Ciò include 10 maschi anziani sani (>= 65 anni di età). Inoltre, 49 soggetti obesi hanno ricevuto dosaggi fino a 5 mg/die per 10 giorni consecutivi.

Gli studi clinici di fase I di SmithKline Beecham hanno dimostrato che BRL 49653C è sicuro e ben tollerato. L'esperienza avversa più frequentemente osservata è stata la cefalea. In due volontari sono state osservate esperienze avverse gravi di ritmo ventricolare unifocale accelerato asintomatico transitorio di durata inferiore a 10 secondi. Le aritmie sono state notate a 27 minuti e 2 ore e 20 minuti dopo la somministrazione di una singola dose di BRL 49653C 2 mg. In due studi è stato eseguito un monitoraggio più caldo per valutare l'aritmogenicità di BRL 49653C. Lo studio 002 era uno studio incrociato controllato con placebo, dose ripetuta di 10 giorni, due periodi, periodo bilanciato, all'interno di ciascuno dei tre gruppi di dosaggio (1, 2 o 5 mg) di BRL 49653C. Lo studio 016 era uno studio a dose singola, in doppio cieco, randomizzato (rispetto all'ordine del placebo), controllato con placebo, cross-over di cinque periodi, studio di aumento della dose orale in cui ogni soggetto ha ricevuto un placebo assegnato in modo casuale e quattro dosi di BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20mg). In entrambi questi studi, non vi è stata evidenza di incidenza definita dal protocollo di tachicardia ventricolare, battiti prematuri ventricolari o tachicardia sopraventricolare.

Uno studio recente con un altro composto tiazolidinedione, il troglitazone, ha dimostrato che non vi è alcun aumento della massa cardiaca o compromissione della funzione cardiaca nei pazienti con NIDDM. Al contrario, in questi pazienti è stata osservata una diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche, con aumento della gittata cardiaca e della gittata sistolica. Altri studi che esaminano i tiazolidinedioni hanno mostrato effetti benefici sull'emoglobina A1c con diminuzioni statisticamente significative che indicano effetti benefici sull'omeostasi del glucosio nel tempo.

BRL 49653C è stato anche esaminato in combinazione con gliburide (glibenclamide). BRL 49653C è stato somministrato 2 mg bd a pazienti con NIDDM che hanno ricevuto dosi stabili di gliburide per sette giorni. Non sono stati osservati cambiamenti né nel profilo glicemico né in quello insulinico delle 24 ore, suggerendo che il trattamento combinato non è associato ad alcuna interazione farmacocinetica acuta che probabilmente provocherebbe un effetto farmacodinamico acuto e sfavorevole.

La sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di BRL 49653C nei pazienti affetti da NIDDM sono state esaminate in uno studio di risposta alla dose di fase II, in doppio cieco, controllato con placebo. Un totale di 380 pazienti ha ricevuto placebo, 005 mg bid, 0,25 mg bid, 1 mg bid o 2 mg bid per 12 settimane. L'analisi della varianza ha mostrato un valore altamente significativo (p<0,001) effetti del trattamento sulla glicemia a digiuno dalla settimana 2 in poi, sebbene fosse chiaro che non era stato raggiunto un plateau nella risposta alla dose più alta testata. Alla dose più alta di 2 mg bid, sono state rilevate differenze statisticamente significative rispetto al placebo, alla settimana 12 per la glicemia plasmatica a digiuno (-40,1 ​​mg/dL), la fruttosamina (-27,1 mmol/L) e l'insulina (-16%) e un significativa riduzione dell'emoglobina Alc (0,4%). L'abbassamento della glicemia a digiuno nel gruppo 2 mg bid con una concomitante diminuzione del 16% dei livelli di insulina supporta l'ipotesi della sensibilizzazione all'insulina come meccanismo d'azione per BRL 49653.

Il farmaco è risultato sicuro senza effetti avversi su segni vitali, ECG o chimica clinica. L'ecocardiografia 2D M-Mode non ha rivelato effetti sulla massa del ventricolo sinistro e le piccole riduzioni dell'emoglobina (da 14,5 a 14,3 g/100 ml nel gruppo con la dose più alta) e dell'ematocrito (dal 42,6% al 41,8%) non sono considerate clinicamente significative. Inoltre, BRL 49653C è risultato essere ben tollerato nell'intervallo di dosaggio 0,05-2,0 mg offerta con un profilo di eventi avversi simile al placebo sia qualitativamente che quantitativamente.

Durante lo studio sono stati riportati un totale di 18 eventi avversi gravi (sAE), 9 durante la fase di screening/run-in e 9 durante il periodo di randomizzazione di 12 settimane. C'erano 3 sAE in ciascuno dei gruppi placebo e 2,0 mg BRL 49653 e io in ciascuno dei gruppi 0,05, 0,25 e 1,0 mg. Ci sono stati 2 decessi durante lo studio, un caso di infarto del miocardio (gruppo 2,0 mg) in un maschio di 52 anni è stato designato come possibilmente correlato, e l'altro caso (gruppo 0,25 mg), un maschio di 71 anni con arresto cardiopolmonare, è stato non correlato. Tutti gli altri sAE sono stati specificati dai ricercatori come non correlati al farmaco sperimentale, a parte 1 caso di tachicardia ventricolare non sostenuta indotta dall'esercizio in un maschio di 56 anni che riceveva placebo. La relazione causale è stata data come possibilmente correlata in questo caso.

Almeno il 30% dei pazienti inizialmente trattati con sulfoniluree per NIDDM avrà una scarsa risposta, e nel restante 70% il successivo tasso di fallimento è di circa il 4-5% all'anno. BRL 49653C ha un meccanismo d'azione diverso rispetto alle sulfoniluree, e pertanto si prevede che gli effetti sulla glicemia a digiuno e sull'Hb A1c siano additivi. Poiché i livelli circolatori di insulina dovrebbero diminuire e il glucosio plasmatico dovrebbe essere regolato, si prevede anche che queste combinazioni rallentino sia la progressione delle complicanze diabetiche sia ritardino la necessità di insulina esogena.

Lo studio proposto ha lo scopo principale di determinare l'efficacia di BRL 49653C mediante la misura dell'omeostasi del glucosio determinata dall'Hb A1c e dal glucosio plasmatico a digiuno, quando aggiunto alla terapia con sulfanilurea (le sulfaniluree sono limitate a: glibenclamide. glipazide e gliclazide). Inoltre, in questa popolazione di pazienti sarà valutata la sicurezza clinica di BRL 49653C. Le dosi iniziali sono state selezionate sulla base di studi dose-risposta che hanno esaminato la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia negli Stati Uniti.

Per una revisione degli studi preclinici e clinici di BRL 49653C, fare riferimento alla brochure dell'investigatore.