Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du BRL 49653C dans le diabète non insulino-dépendant

Le diabète sucré non insulino-dépendant (NIDDM) est la forme la plus courante de l'état hyperglycémique. Bien que le DNID existe dans toutes les populations, sa prévalence varie considérablement, selon l'âge et la race, et semble être en augmentation. On estime que NIDOM survient chez 5 % des adultes de 50 ans et 20 % de la population de 80 ans, avec une progression linéaire entre ces groupes d'âge. La sécrétion aberrante d'insuline par les cellules p pancréatiques et la résistance à l'insuline dans les tissus périphériques avec une absorption réduite de glucose (en particulier dans les muscles et le foie) sont les principaux mécanismes pathogènes considérés comme responsables des anomalies métaboliques associées au DNID. La résistance à l'insuline évolue vers un diabète manifeste au rythme d'environ 5 % des patients par an.

Les patients présentant une résistance à l'insuline, mais pas de diabète sucré manifeste, sont généralement en surpoids, ont généralement un mode de vie sédentaire et ont fréquemment des antécédents familiaux de diabète sucré. Le phénotype résistant à l'insuline est couramment associé à des facteurs de risque cardiovasculaire tels que l'hypertension et la dyslipidémie (diminution des HDL et augmentation des VLDL, des LDL et des triglycérides). Les thérapies actuellement disponibles pour le NIDOM comprennent l'insuline et les hypoglycémiants oraux (par ex. sulfonylurées et biguanides). Les sulfonylurées contrôlent la glycémie en augmentant la sécrétion pancréatique d'insuline. Cependant, un taux d'échec significatif existe pour ce mode de traitement, et de nombreux patients qui ont reçu un traitement à long terme avec des sulfonylurées nécessitent une insulinothérapie exogène lorsqu'il n'y a plus de sécrétion pancréatique adéquate d'insuline (même en réponse aux sulfonylurées). Une thérapie unique avec le biguanide, la metformine ou une thérapie combinée avec une sulfonylurée supplémentaire peut également être administrée aux patients atteints de DNID. Cependant, l'effet global de la metformine sur le contrôle glycémique semble être plus faible que celui des sulfonylurées et, dans de nombreux cas, la thérapie combinée n'arrête pas le besoin d'insuline après un certain temps.

Le BRL 49653C est un composé de thiazolidinedione antidiabétique très puissant et actif par voie orale. Les thiazolidinediones telles que BRL 49653C représentent une nouvelle classe de composés qui agissent comme « sensibilisateurs à l'insuline » dans les tissus cibles. Contrairement aux sulfonylurées, le BRL 49653C améliore la sensibilité des muscles et du foie à l'insuline. Un agent qui améliore la sensibilité à l'insuline peut être efficace pour réguler une glycémie élevée chez les patients atteints de DNID et peut théoriquement être bénéfique pour réduire la fréquence et la gravité des complications morbides de cette maladie. Le BRL 49653C n'augmente pas la sécrétion pancréatique d'insuline ; par conséquent, le traitement avec le BRL 49653C ne devrait pas avoir le potentiel d'épuiser la fonction pancréatique ou de produire l'effet indésirable d'une hypoglycémie (une complication potentielle du traitement avec des sulfonylurées).

Dans les tests sur les animaux, l'administration orale répétée de BRL 49653C a été efficace pour réduire l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, l'hypertriglycéridémie et les acides gras libres associés aux modèles de NIDDM2 résistants à l'insuline. Chez la souris génétiquement obèse, la puissance du BRL49653C en tant qu'agent anti-hyperglycémiant a été comparée à des sensibilisateurs à l'insuline concurrents, et le BRL 49653C s'est avéré au moins 100 fois plus puissant que le CS-045 (troglitazone) et au moins 30 fois plus plus puissant que la pioglitazone.

Les résultats toxicologiques de six mois étaient similaires à ceux observés dans les études d'un mois. Veuillez vous reporter à la brochure de l'investigateur pour des informations plus détaillées sur les études précliniques et la pharmacologie, le métabolisme et la toxicologie du BRL 49653C.

À ce jour, sept études de phase I achevées ont montré que le BRL 49653C est sûr et bien toléré. Les niveaux d'exposition au BRL 49653C se sont révélés similaires à jeun et à jeun, et l'analyse pharmacocinétique n'a montré aucun signe d'accumulation après 10 jours d'administration une fois par jour de 1 à 5 mg chez des volontaires obèses. Au total, 140 volontaires ont reçu du BRL 49653C à des doses allant de 0,2 à 20 mg (la dose de 20 mg est environ 4 à 5 fois plus élevée que les doses censées être administrées aux patients atteints de DNID). Parmi ceux-ci, 140 sujets, 91 ont reçu une ou plusieurs doses uniques de BRL 49653C jusqu'à 20 mg. Cela comprend 10 hommes âgés en bonne santé (>= 65 ans). De plus, 49 sujets obèses ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/jour pendant 10 jours consécutifs.

Les études cliniques de phase I de SmithKline Beecham ont montré que le BRL 49653C est sûr et bien toléré. L'effet indésirable le plus fréquemment observé était le mal de tête. Des expériences indésirables graves de rythme ventriculaire unifocal accéléré asymptomatique transitoire d'une durée inférieure à 10 secondes ont été observées chez deux volontaires. Les arythmies ont été notées à 27 minutes et 2 heures et 20 minutes après l'administration d'une dose unique de BRL 49653C 2mg. Une surveillance plus chaude a été effectuée dans deux études afin d'évaluer l'arythmogénicité du BRL 49653C. L'étude 002 était une étude croisée contrôlée par placebo, à doses répétées sur 10 jours, à deux périodes, équilibrées, dans chacun des trois groupes de doses (1, 2 ou 5 mg) de BRL 49653C. L'étude 016 était une étude à dose unique, à double insu, randomisée (en ce qui concerne l'ordre du placebo), contrôlée par placebo, à cinq périodes croisées, à dose orale croissante dans laquelle chaque sujet a reçu un placebo réparti au hasard et quatre doses de BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). Dans ces deux études, il n'y avait aucune preuve d'incidence définie par le protocole de tachycardie ventriculaire, d'extrasystoles ventriculaires ou de tachycardie supraventriculaire.

Une étude récente avec un autre composé de thiazolidinedione, la troglitazone, a montré qu'il n'y a pas d'augmentation de la masse cardiaque ou d'altération de la fonction cardiaque chez les patients atteints de DNID . Au contraire, on a observé chez ces patients une diminution de la résistance vasculaire systémique, avec une augmentation du débit cardiaque et du volume d'éjection systolique. D'autres études examinant les thiazolidinediones ont montré des effets bénéfiques sur l'hémoglobine A1c avec des diminutions statistiquement significatives indiquant des effets bénéfiques sur l'homéostasie du glucose sur des périodes de temps.

Le BRL 49653C a également été examiné en association avec le glyburide (glibenclamide). Le BRL 49653C a été administré 2 mg deux fois par jour à des patients atteints de DNID recevant des doses stables de glyburide pendant sept jours. Aucun changement n'a été observé dans les profils de glucose ou d'insuline sur 24 heures, ce qui suggère que le traitement combiné n'est associé à aucune interaction pharmacocinétique aiguë susceptible d'entraîner un effet pharmacodynamique aigu indésirable.

L'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du BRL 49653C chez les patients atteints de DNID ont été examinées dans une étude dose-réponse de phase II, en double aveugle, contrôlée par placebo. Un total de 380 patients ont reçu un placebo, 005 mg bid, 0,25 mg bid, 1 mg bid ou 2 mg bid pendant 12 semaines. L'analyse de la variance s'est révélée hautement significative (p<0,001) effets du traitement sur la glycémie à jeun à partir de la semaine 2, même s'il était clair qu'un plateau de réponse n'avait pas été atteint à la dose la plus élevée testée. À la dose la plus élevée de 2 mg bid, il y avait des différences statistiquement significatives par rapport au placebo, à la semaine 12 pour la glycémie à jeun (-40,1 ​​mg/dL), la fructosamine (-27,1 mmol/L) et l'insuline (-16 %), et un réduction significative de l'hémoglobine Alc (0,4%). L'abaissement de la glycémie à jeun dans le groupe 2mg bid avec une diminution concomitante de 16% des niveaux d'insuline soutient l'hypothèse d'une sensibilisation à l'insuline comme mécanisme d'action du BRL 49653.

Le médicament s'est avéré sûr, sans effets indésirables sur les signes vitaux, l'ECG ou la chimie clinique. L'échocardiographie 2D en mode M n'a révélé aucun effet sur la masse ventriculaire gauche, et les petites réductions de l'hémoglobine (14,5 à 14,3 g/100 ml dans le groupe recevant la dose la plus élevée) et de l'hématocrite (de 42,6 % à 41,8 %) ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. De plus, le BRL 49653C s'est avéré bien toléré sur la plage de doses de 0,05 à 2,0 mg bid avec un profil d'effets indésirables similaire au placebo tant sur le plan qualitatif que quantitatif.

Au cours de l'étude, un total de 18 événements indésirables graves (EIs) ont été signalés, 9 au cours de la phase de dépistage/de rodage et 9 au cours de la période de randomisation de 12 semaines. Il y avait 3 EIs dans chacun des groupes placebo et 2,0 mg de BRL 49653 et I dans chacun des groupes 0,05, 0,25 et 1,0 mg. Il y a eu 2 décès au cours de l'étude, un cas d'infarctus du myocarde (groupe 2,0 mg) chez un homme de 52 ans a été désigné comme possiblement lié, et l'autre cas (groupe 0,25 mg), un homme de 71 ans avec un arrêt cardiorespiratoire, a été sans rapport. Tous les autres EIG ont été spécifiés par les investigateurs comme n'étant pas liés au médicament à l'essai, à l'exception d'un cas de tachycardie ventriculaire non soutenue induite par l'exercice chez un homme de 56 ans recevant un placebo. La relation causale a été donnée comme possiblement liée dans ce cas.

Au moins 30 % des patients initialement traités avec des sulfonylurées pour le DNID auront une mauvaise réponse, et chez les 70 % restants, le taux d'échec ultérieur est d'environ 4 % à 5 % par an. Le BRL 49653C a un mécanisme d'action différent de celui des sulfonylurées et, par conséquent, les effets sur la glycémie à jeun et l'Hb A1c devraient être additifs. Étant donné que les niveaux d'insuline circulatoire doivent diminuer et que la glycémie doit être régulée, ces combinaisons devraient également ralentir à la fois la progression des complications du diabète et retarder le besoin d'insuline exogène.

L'étude proposée vise principalement à déterminer l'efficacité du BRL 49653C par la mesure de l'homéostasie du glucose telle que déterminée par l'Hb A1c et la glycémie à jeun, lorsqu'il est ajouté à un traitement par sulfonylurée (les sulfonylurées se limitent au glibenclamide. glipazide et gliclazide). De plus, la sécurité clinique du BRL 49653C sera évaluée dans cette population de patients. Les doses initiales ont été sélectionnées sur la base d'études dose-réponse examinant l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité aux États-Unis.

Veuillez vous référer à la brochure de l'investigateur pour un examen des études précliniques et cliniques du BRL 49653C.