Studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti BRL 49653C u diabetu nezávislého na inzulínu

Non-insulin dependentní diabetes mellitus (NIDDM) je nejběžnější formou hyperglykemického stavu. Ačkoli NIDDM existuje ve všech populacích, jeho prevalence se velmi liší v závislosti na věku a rase a zdá se, že se zvyšuje. Odhaduje se, že NIDOM se vyskytuje u 5 % dospělých ve věku 50 let au 20 % populace ve věku 80 let s lineární progresí mezi těmito věkovými skupinami. Aberantní sekrece inzulínu z pankreatických p-buněk a inzulínová rezistence v periferních tkáních se sníženým vychytáváním glukózy (zejména ve svalech a játrech) jsou primární patogenní mechanismy, o kterých se předpokládá, že jsou zodpovědné za metabolické abnormality spojené s NIDDM. Inzulinová rezistence progreduje do zjevného diabetu rychlostí přibližně u 5 % pacientů ročně.

Pacienti s inzulinovou rezistencí, ale bez zjevného diabetes mellitus, mají obecně nadváhu, obvykle mají sedavý způsob života a často mají v rodinné anamnéze diabetes mellitus. Fenotyp rezistentní na inzulín je běžně spojován s kardiovaskulárními rizikovými faktory, jako je hypertenze a dyslipidémie (snížení HDL a zvýšení VLDL, LDL a triglyceridů). Současné dostupné terapie pro NIDOM zahrnují inzulín a perorální hypoglykemická činidla (např. sloučeniny sulfonylmočoviny a biguanidy). Deriváty sulfonylmočoviny dosahují kontroly glukózy v krvi zvýšením sekrece inzulínu slinivkou břišní. U tohoto způsobu léčby však existuje značná míra selhání a mnoho pacientů, kteří byli dlouhodobě léčeni deriváty sulfonylmočoviny, vyžaduje exogenní inzulínovou terapii, když již nedochází k dostatečné sekreci inzulínu slinivkou břišní (i v reakci na podávání derivátů sulfonylmočoviny). Pacientům s NIDDM lze také podávat jednotlivou terapii biguanidem, metforminem nebo kombinovanou terapii s další sulfonylmočovinou. Zdá se však, že celkový účinek metforminu na kontrolu glykémie je menší než účinek sulfonylurey a v mnoha případech kombinovaná terapie po určité době nezastaví potřebu inzulinu.

BRL 49653C je vysoce účinná a perorálně účinná antidiabetická thiazolidindionová sloučenina. Thiazolidindiony, jako je BRL 49653C, představují novou třídu sloučenin, které působí jako "senzibilizátory inzulínu" v cílových tkáních. Na rozdíl od sulfonylmočovin zlepšuje BRL 49653C citlivost svalů a jater na inzulín. Činidlo, které zvyšuje citlivost na inzulín, může být účinné při regulaci zvýšené hladiny glukózy v krvi u pacientů s NIDDM a teoreticky může být prospěšné při snižování frekvence a závažnosti morbidních komplikací tohoto onemocnění. BRL 49653C nezvyšuje pankreatickou sekreci inzulínu; léčba BRL 49653C by proto neměla mít potenciál vyčerpat pankreatickou funkci nebo vyvolat nežádoucí účinek hypoglykémie (potenciální komplikace léčby deriváty sulfonylmočoviny).

Při testování na zvířatech bylo opakované perorální podávání BRL 49653C účinné při snižování hyperglykémie, hyperinzulinémie, hypertriglyceridemie a volných mastných kyselin spojených s modely NIDDM2 rezistentními na inzulín. U geneticky obézních myší byla účinnost BRL49653C jako antihyperglykemického činidla srovnávána s konkurenčními inzulínovými senzibilizátory a bylo prokázáno, že BRL 49653C je nejméně 100krát účinnější než CS-045 (troglitazon) a nejméně 30krát vyšší. silnější než pioglitazon.

Toxikologické nálezy po šesti měsících byly podobné těm, které byly pozorovány v jednoměsíčních studiích. Podrobnější informace o předklinických studiích a farmakologii, metabolismu a toxikologii BRL 49653C naleznete v brožuře pro zkoušejících.

K dnešnímu dni sedm dokončených studií fáze I prokázalo, že BRL 49653C je bezpečný a dobře tolerovaný. Bylo prokázáno, že hladiny expozice BRL 49653C jsou podobné ve stavu nasycení i nalačno a farmakokinetická analýza neprokázala žádné známky akumulace po 10 dnech podávání 1 až 5 mg jednou denně u obézních dobrovolníků. Celkem 140 dobrovolníků dostalo BRL 49653C v dávkách 0,2 až 20 mg (dávka 20 mg je přibližně 4 až 5krát vyšší než očekávané dávky podávané pacientům s NIDDM). Z toho 140 subjektů, 91 dostalo jednu nebo více jednotlivých dávek BRL 49653C až do 20 mg. To zahrnuje 10 zdravých starších mužů (>= 65 let). Navíc 49 obézních subjektů dostávalo dávky až 5 mg/den po dobu 10 po sobě jdoucích dnů.

Klinické studie fáze I SmithKline Beecham prokázaly, že BRL 49653C je bezpečný a dobře tolerovaný. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byla bolest hlavy. U dvou dobrovolníků byly pozorovány závažné nežádoucí účinky přechodného asymptomatického zrychleného unifokálního komorového rytmu trvajícího méně než 10 sekund. Arytmie byly zaznamenány 27 minut a 2 hodiny a 20 minut po podání jedné dávky BRL 49653C 2 mg. Horší monitorování bylo provedeno ve dvou studiích za účelem vyhodnocení arytmogenity BRL 49653C. Studie 002 byla placebem kontrolovaná, 10denní opakovaná dávka, dvoudobá, období vyvážená, zkřížená studie, v každé ze tří dávkových skupin (1, 2 nebo 5 mg) BRL 49653C. Studie 016 byla jednodávková, dvojitě zaslepená, randomizovaná (s ohledem na pořadí placeba), placebem kontrolovaná, pětidobá zkřížená studie s perorálním zvyšováním dávky, ve které každý subjekt dostal náhodně přidělené placebo a čtyři dávky BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). V obou těchto studiích nebyl prokázán protokolem definovaný výskyt komorové tachykardie, předčasných komorových tepů nebo supraventrikulární tachykardie.

Nedávná studie s další thiazolidindionovou sloučeninou, troglitazonem, ukázala, že u pacientů s NIDDM nedochází k nárůstu srdeční hmoty nebo poškození srdeční funkce. Naopak u těchto pacientů bylo pozorováno snížení systémové vaskulární rezistence se zvýšeným srdečním výdejem a tepovým objemem. Jiné studie zkoumající thiazolidindiony prokázaly příznivé účinky na hemoglobin A1c se statisticky významným poklesem indikujícím příznivé účinky na homeostázu glukózy v průběhu času.

BRL 49653C byl také zkoumán v kombinaci s glyburidem (glibenklamidem). BRL 49653C byl podáván 2 mg dvakrát denně pacientům s NIDDM, kteří dostávali stabilní dávky glyburidu po dobu sedmi dnů. Nebyly pozorovány žádné změny v 24hodinovém profilu glukózy nebo inzulinu, což naznačuje, že kombinovaná léčba není spojena s žádnou akutní farmakokinetickou interakcí, která by pravděpodobně vedla k akutnímu nežádoucímu farmakodynamickému účinku.

Bezpečnost, snášenlivost a účinnost BRL 49653C u pacientů s NIDDM byla zkoumána ve fázi II, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii odezvy na dávku. Celkem 380 pacientů dostávalo buď placebo, 005 mg dvakrát denně, 0,25 mg dvakrát denně, 1 mg dvakrát denně nebo 2 mg dvakrát denně po dobu 12 týdnů. Analýza rozptylu ukázala vysoce významnou (p<0,001) účinky léčby na glykémii nalačno od 2. týdne dále, ačkoli bylo jasné, že při nejvyšší testované dávce nebylo dosaženo plató v odpovědi. Při vyšší dávce 2 mg dvakrát denně byly ve srovnání s placebem statisticky významné rozdíly ve 12. týdnu pro plazmatickou glukózu nalačno (-40,1 ​​mg/dl), fruktosamin (-27,1 mmol/l) a inzulín (-16 %) a významné snížení hemoglobinu Alc (0,4 %). Snížení glykémie nalačno ve skupině 2 mg dvakrát denně se současným 16% snížením hladin inzulinu podporuje hypotézu senzibilizace na inzulin jako mechanismus účinku pro BRL 49653.

Bylo zjištěno, že lék je bezpečný bez nežádoucích účinků na vitální funkce, EKG nebo klinickou chemii. 2D M-Mode echokardiografie neodhalila žádné účinky na hmotu levé komory a malá snížení hemoglobinu o 14,5 až 14,3 g/100 ml ve skupině s nejvyšší dávkou) a hematokritu (ze 42,6 % na 41,8 %) nejsou považována za klinicky významná. Dále bylo zjištěno, že BRL 49653C je dobře snášen v rozmezí dávek 0,05-2,0 mg bid s profilem nežádoucích účinků, který byl kvalitativně i kvantitativně podobný placebu.

Během studie bylo hlášeno celkem 18 závažných nežádoucích příhod (sAE), 9 během screeningové/zaváděcí fáze a 9 během 12týdenního randomizačního období. V každé skupině s placebem a 2,0 mg BRL 49653 byly 3 sAE a já v každé ze skupin s 0,05, 0,25 a 1,0 mg. Během studie došlo ke 2 úmrtím, jeden případ infarktu myokardu (2,0 mg skupina) u 52letého muže byl označen jako možná příbuzný a druhý případ (0,25mg skupina), 71letý muž s kardiopulmonální zástavou, byl nesouvisející. Všechny ostatní sAE byly vyšetřovateli specifikovány jako nesouvisející se zkušební medikací, kromě 1 případu trvající ventrikulární tachykardie vyvolané cvičením u 56letého muže, který dostával placebo. Příčinná souvislost byla v tomto případě uvedena jako možná související.

Nejméně 30 % pacientů zpočátku léčených deriváty sulfonylurey pro NIDDM bude mít špatnou odpověď a u zbývajících 70 % je míra následného selhání přibližně 4 % až 5 % ročně. BRL 49653C má odlišný mechanismus účinku než sulfonylmočoviny, a proto se očekává, že účinky na plazmatickou glukózu nalačno a Hb A1c budou aditivní. Vzhledem k tomu, že hladiny inzulinu v oběhu by měly klesat a plazmatická hladina glukózy by měla být regulována, očekává se, že tyto kombinace zpomalí jak progresi diabetických komplikací, tak zpomalí potřebu exogenního inzulinu.

Navrhovaná studie je primárně určena ke stanovení účinnosti BRL 49653C měřením glukózové homeostázy, jak je stanovena pomocí Hb A1c a plazmatické glukózy nalačno, když je přidána k léčbě sulfonylureou (sulfonylmočoviny jsou omezeny na: glibenklamid. glipazid a gliklazid). Kromě toho bude u této populace pacientů hodnocena klinická bezpečnost BRL 49653C. Počáteční dávky byly vybrány na základě studií odezvy na dávku zkoumajících bezpečnost, snášenlivost a účinnost v USA.

Přehled předklinických a klinických studií BRL 49653C naleznete v brožuře pro zkoušejících.