Исследование по оценке эффективности и безопасности BRL 49653C при инсулинозависимом диабете

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) является наиболее распространенной формой гипергликемического состояния. Хотя NIDDM существует во всех популяциях, его распространенность сильно различается в зависимости от возраста и расы и, по-видимому, увеличивается. Подсчитано, что NIDOM встречается у 5% 50-летних взрослых и 20% 80-летнего населения с линейной прогрессией между этими возрастными группами. Аберрантная секреция инсулина p-клетками поджелудочной железы и резистентность к инсулину в периферических тканях со сниженным поглощением глюкозы (особенно в мышцах и печени) являются первичными патогенетическими механизмами, которые, как полагают, ответственны за метаболические нарушения, связанные с NIDDM. Инсулинорезистентность прогрессирует до явного диабета примерно у 5% пациентов в год.

Пациенты с резистентностью к инсулину, но без явного сахарного диабета, как правило, имеют избыточный вес, обычно ведут малоподвижный образ жизни и часто имеют семейный анамнез сахарного диабета. Инсулинорезистентный фенотип обычно связан с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия (снижение ЛПВП и повышение ЛПОНП, ЛПНП и триглицеридов). Текущие доступные методы лечения NIDOM включают инсулин и пероральные гипогликемические средства (например, соединения сульфонилмочевины и бигуаниды). Препараты сульфонилмочевины обеспечивают контроль уровня глюкозы в крови за счет усиления секреции инсулина поджелудочной железой. Тем не менее, существует значительная частота неудач для этого режима лечения, и многим пациентам, получавшим длительное лечение препаратами сульфонилмочевины, действительно требуется экзогенная инсулинотерапия, когда секреция инсулина поджелудочной железой больше не является адекватной (даже в ответ на препараты сульфонилмочевины). Пациентам с ИНСД также может быть назначена монотерапия бигуанидом, метформином или комбинированная терапия с дополнительным препаратом сульфонилмочевины. Однако общее влияние метформина на гликемический контроль, по-видимому, меньше, чем у производных сульфонилмочевины, и во многих случаях комбинированная терапия не устраняет потребность в инсулине через определенный период времени.

BRL 49653C представляет собой сильнодействующее и перорально активное антидиабетическое тиазолидиндионовое соединение. Тиазолидиндионы, такие как BRL 49653C, представляют собой новый класс соединений, которые действуют как «сенсибилизаторы инсулина» в тканях-мишенях. В отличие от производных сульфонилмочевины BRL 49653C повышает чувствительность мышц и печени к инсулину. Агент, повышающий чувствительность к инсулину, может быть эффективным в регуляции повышенного уровня глюкозы в крови у пациентов с NIDDM и теоретически может способствовать снижению частоты и тяжести патологических осложнений этого заболевания. BRL 49653C не увеличивает секрецию инсулина поджелудочной железой; поэтому лечение BRL 49653C не должно привести к истощению функции поджелудочной железы или вызвать неблагоприятный эффект гипогликемии (потенциальное осложнение лечения препаратами сульфонилмочевины).

В испытаниях на животных повторное пероральное введение BRL 49653C было эффективным в снижении гипергликемии, гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии и свободных жирных кислот, связанных с резистентными к инсулину моделями NIDDM2. У мышей с генетическим ожирением эффективность BRL49653C в качестве антигипергликемического агента сравнивали с конкурентными сенсибилизаторами инсулина, и было доказано, что BRL 49653C по меньшей мере в 100 раз более эффективен, чем CS-045 (троглитазон), и по меньшей мере в 30 раз более эффективен. сильнее, чем пиоглитазон.

Шестимесячные токсикологические данные были аналогичны тем, которые наблюдались в течение одного месяца исследований. Пожалуйста, обратитесь к брошюре исследователя для получения более подробной информации о доклинических исследованиях и фармакологии, метаболизме и токсикологии BRL 49653C.

На сегодняшний день семь завершенных исследований фазы I показали, что BRL 49653C безопасен и хорошо переносится. Было показано, что уровни воздействия BRL 49653C одинаковы как при приеме пищи, так и натощак, а фармакокинетический анализ не показал признаков накопления после 10 дней однократного ежедневного приема от 1 до 5 мг у добровольцев с ожирением. В общей сложности 140 добровольцев получили BRL 49653C в диапазоне доз от 0,2 до 20 мг (доза 20 мг примерно в 4-5 раз выше, чем дозы, ожидаемые для пациентов с NIDDM). Из них 140 субъектов, 91 получил одну или несколько однократных доз BRL 49653C до 20 мг. Среди них 10 здоровых пожилых мужчин (старше 65 лет). Кроме того, 49 пациентов с ожирением получали дозы до 5 мг/день в течение 10 дней подряд.

Клинические исследования фазы I SmithKline Beecham показали, что BRL 49653C безопасен и хорошо переносится. Наиболее частым нежелательным явлением была головная боль. Серьезные нежелательные явления в виде транзиторного бессимптомного ускоренного унифокального желудочкового ритма продолжительностью менее 10 секунд наблюдались у двух добровольцев. Аритмии были отмечены через 27 минут, 2 часа и 20 минут после введения однократной дозы BRL 49653C 2 мг. Мониторинг Hotter был выполнен в двух исследованиях для оценки аритмогенности BRL 49653C. Исследование 002 представляло собой плацебо-контролируемое, 10-дневное повторное, двухпериодное, сбалансированное по периодам перекрестное исследование в каждой из трех дозовых групп (1, 2 или 5 мг) BRL 49653C. Исследование 016 представляло собой двойное слепое, рандомизированное (в отношении порядка приема плацебо), плацебо-контролируемое, однократное, перекрестное, пероральное исследование с повышением дозы, в котором каждый субъект получал случайным образом распределенное плацебо и четыре дозы BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 мг). В обоих этих исследованиях не было выявлено случаев возникновения желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолы или суправентрикулярной тахикардии, определяемой протоколом.

Недавнее исследование с другим тиазолидиндионовым соединением, троглитазоном, показало, что у пациентов с NIDDM не наблюдается увеличения сердечной массы или ухудшения сердечной функции. Напротив, у этих пациентов наблюдалось снижение системного сосудистого сопротивления с увеличением сердечного выброса и ударного объема. Другие исследования, изучающие тиазолидиндионы, показали положительное влияние на гемоглобин A1c со статистически значимым снижением, указывающим на положительное влияние на гомеостаз глюкозы в течение определенного периода времени.

BRL 49653C также исследовали в сочетании с глибуридом (глибенкламидом). BRL 49653C вводили по 2 мг два раза в день пациентам с NIDDM, получавшим стабильные дозы глибурида в течение семи дней. Никаких изменений ни в 24-часовом профиле глюкозы, ни в профиле инсулина не наблюдалось, что позволяет предположить, что комбинированное лечение не связано с каким-либо острым фармакокинетическим взаимодействием, которое могло бы привести к острому неблагоприятному фармакодинамическому эффекту.

Безопасность, переносимость и эффективность BRL 49653C у пациентов с NIDDM изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании доза-эффект II фазы. В общей сложности 380 пациентов получали плацебо, 0,05 мг 2 раза в день, 0,25 мг 2 раза в день, 1 мг 2 раза в день или 2 мг 2 раза в день в течение 12 недель. Дисперсионный анализ показал высокую значимость (p<0,001) влияние лечения на уровень глюкозы в крови натощак начиная со 2-й недели и далее, хотя было ясно, что плато ответа не было достигнуто при самой высокой испытанной дозе. При более высокой дозе 2 мг два раза в день наблюдались статистически значимые различия по сравнению с плацебо, на 12-й неделе для глюкозы плазмы натощак (-40,1 ​​мг/дл), фруктозамина (-27,1 ммоль/л) и инсулина (-16%) и значительное снижение гемоглобина Alc (0,4%). Снижение уровня глюкозы натощак в группе, принимавшей 2 мг два раза в день, с сопутствующим снижением уровня инсулина на 16% подтверждает гипотезу о сенсибилизации к инсулину как о механизме действия BRL 49653.

Было обнаружено, что препарат безопасен и не оказывает неблагоприятного воздействия на показатели жизнедеятельности, ЭКГ или клиническую химию. 2D-эхокардиография в M-режиме не выявила массовых эффектов левого желудочка, а небольшое снижение гемоглобина (14,5–14,3 г/100 мл в группе с самой высокой дозой) и гематокрита (с 42,6% до 41,8%) не считается клинически значимым. Кроме того, было обнаружено, что BRL 49653C хорошо переносится в диапазоне доз 0,05–2,0 мг. ставки с профилем нежелательных явлений, который был подобен плацебо как качественно, так и количественно.

В ходе исследования было зарегистрировано в общей сложности 18 серьезных нежелательных явлений (СНЯ), 9 во время скрининга/вводной фазы и 9 в течение 12-недельного периода рандомизации. В каждой из групп плацебо и 2,0 мг BRL 49653 было 3 НЯ, и 1 в каждой из групп 0,05, 0,25 и 1,0 мг. Во время исследования было 2 случая смерти, один случай инфаркта миокарда (группа 2,0 мг) у 52-летнего мужчины был определен как возможно связанный, а другой случай (группа 0,25 мг) у 71-летнего мужчины с сердечно-легочной остановкой был несвязанный. Все другие НЯ были определены исследователями как не связанные с исследуемым препаратом, за исключением 1 случая неустойчивой желудочковой тахикардии, вызванной физической нагрузкой, у 56-летнего мужчины, получавшего плацебо. Причинно-следственная связь указана как возможно связанная в данном случае.

По крайней мере, у 30% пациентов, первоначально получавших препараты сульфонилмочевины по поводу NIDDM, будет плохой ответ, а у оставшихся 70% последующая частота неудач составляет примерно 4–5% в год. Механизм действия BRL 49653C отличается от механизма действия сульфонилмочевины, поэтому ожидается, что влияние на уровень глюкозы в плазме натощак и Hb A1c будет аддитивным. Поскольку уровень циркулирующего инсулина должен снижаться, а уровень глюкозы в плазме должен регулироваться, ожидается, что эти комбинации замедлят как прогрессирование диабетических осложнений, так и отсрочат потребность в экзогенном инсулине.

Предлагаемое исследование предназначено в первую очередь для определения эффективности BRL 49653C путем измерения гомеостаза глюкозы, определяемого Hb A1c и уровня глюкозы в плазме натощак, при добавлении к терапии сульфонилмочевиной (производные сульфонилмочевины ограничиваются: глибенкламидом. глипазид и гликлазид). Кроме того, в этой популяции пациентов будет оцениваться клиническая безопасность BRL 49653C. Начальные дозы были выбраны на основе исследований доза-эффект, в которых изучалась безопасность, переносимость и эффективность в США.

Пожалуйста, обратитесь к Брошюре исследователя для обзора доклинических и клинических исследований BRL 49653C.