Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo BRL 49653C w cukrzycy insulinoniezależnej

Cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM) jest najczęstszą postacią stanu hiperglikemii. Chociaż NIDDM występuje we wszystkich populacjach, jego rozpowszechnienie różni się znacznie w zależności od wieku i rasy i wydaje się rosnąć. Szacuje się, że NIDOM występuje u 5% dorosłych w wieku 50 lat i 20% populacji w wieku 80 lat, z liniową progresją między tymi grupami wiekowymi. Nieprawidłowe wydzielanie insuliny z komórek p trzustki i insulinooporność w tkankach obwodowych ze zmniejszonym wychwytem glukozy (szczególnie w mięśniach i wątrobie) to główne mechanizmy patogenne, które uważa się za odpowiedzialne za nieprawidłowości metaboliczne związane z NIDDM. Insulinooporność postępuje do jawnej cukrzycy w tempie około 5% pacjentów rocznie.

Pacjenci z insulinoopornością, ale bez jawnej cukrzycy, mają na ogół nadwagę, zazwyczaj prowadzą siedzący tryb życia i często mają w rodzinie cukrzycę. Fenotyp insulinooporności jest często związany z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak nadciśnienie i dyslipidemia (obniżony poziom HDL i podwyższony VLDL, LDL i triglicerydy). Obecnie dostępne terapie NIDOM obejmują insulinę i doustne środki hipoglikemizujące (np. związki sulfonylomocznika i biguanidy). Sulfonylomoczniki osiągają kontrolę poziomu glukozy we krwi poprzez zwiększenie wydzielania insuliny przez trzustkę. Jednak istnieje znaczny odsetek niepowodzeń w przypadku tego sposobu leczenia, a wielu pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie pochodnymi sulfonylomocznika, wymaga insulinoterapii egzogennej, gdy nie ma już wystarczającego wydzielania insuliny przez trzustkę (nawet w odpowiedzi na pochodne sulfonylomocznika). U pacjentów z NIDDM można również zastosować terapię pojedynczą biguanidem, metforminą lub terapię skojarzoną z dodatkową pochodną sulfonylomocznika. Jednak ogólny wpływ metforminy na kontrolę glikemii wydaje się być mniejszy niż pochodnych sulfonylomocznika, aw wielu przypadkach terapia skojarzona nie eliminuje zapotrzebowania na insulinę po pewnym czasie.

BRL 49653C jest bardzo silnym i aktywnym po podaniu doustnym przeciwcukrzycowym związkiem tiazolidynodionowym. Tiazolidynodiony, takie jak BRL 49653C, reprezentują nową klasę związków, które działają jako „uczulacze insuliny” w tkankach docelowych. W przeciwieństwie do sulfonylomocznika, BRL 49653C poprawia wrażliwość mięśni i wątroby na insulinę. Środek zwiększający wrażliwość na insulinę może być skuteczny w regulowaniu podwyższonego poziomu glukozy we krwi u pacjentów z NIDDM i teoretycznie może być korzystny w zmniejszaniu częstości i ciężkości powikłań chorobowych tej choroby. BRL 49653C nie zwiększa wydzielania insuliny przez trzustkę; w związku z tym leczenie BRL 49653C nie powinno powodować wyczerpania funkcji trzustki ani powodować niepożądanych skutków hipoglikemii (potencjalne powikłanie leczenia pochodnymi sulfonylomocznika).

W testach na zwierzętach wielokrotne doustne podawanie BRL 49653C było skuteczne w zmniejszaniu hiperglikemii, hiperinsulinemii, hipertriglicerydemii i wolnych kwasów tłuszczowych związanych z insulinoopornymi modelami NIDDM2. U genetycznie otyłych myszy działanie BRL49653C jako środka przeciwhiperglikemicznego porównano z konkurencyjnymi środkami uczulającymi na insulinę i wykazano, że BRL 49653C jest co najmniej 100 razy silniejszy niż CS-045 (troglitazon) i co najmniej 30 razy silniejszy silniejszy niż pioglitazon.

Sześciomiesięczne wyniki toksykologiczne były podobne do obserwowanych w badaniach jednomiesięcznych. Więcej szczegółowych informacji na temat badań przedklinicznych oraz farmakologii, metabolizmu i toksykologii BRL 49653C można znaleźć w broszurze badacza.

Do tej pory siedem zakończonych badań fazy I wykazało, że BRL 49653C jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Wykazano, że poziomy narażenia na BRL 49653C są podobne zarówno po posiłku, jak i na czczo, a analiza farmakokinetyczna nie wykazała kumulacji po 10 dniach stosowania dawki od 1 do 5 mg raz na dobę u otyłych ochotników. W sumie 140 ochotników otrzymało BRL 49653C w dawkach od 0,2 do 20 mg (dawka 20 mg jest około 4 do 5 razy większa niż dawki spodziewane dla pacjentów z NIDDM). Spośród nich 140 osób, 91 otrzymało jedną lub więcej pojedynczych dawek BRL 49653C do 20 mg. Obejmuje to 10 zdrowych starszych mężczyzn (>= 65 lat). Ponadto 49 osób otyłych otrzymywało dawki do 5 mg/dzień przez 10 kolejnych dni.

Badania kliniczne I fazy SmithKline Beecham wykazały, że BRL 49653C jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym był ból głowy. U dwóch ochotników zaobserwowano poważne działania niepożądane w postaci przejściowego, bezobjawowego, przyspieszonego, jednoogniskowego rytmu komorowego trwającego krócej niż 10 sekund. Arytmie odnotowano po 27 minutach i 2 godzinach i 20 minutach po podaniu pojedynczej dawki 2 mg BRL 49653C. Gorętsze monitorowanie przeprowadzono w dwóch badaniach w celu oceny arytmogenności BRL 49653C. Badanie 002 było kontrolowanym placebo, powtarzanym przez 10 dni, dwuokresowym, zrównoważonym okresowo badaniem naprzemiennym, w każdej z trzech grup dawek (1, 2 lub 5 mg) BRL 49653C. Badanie 016 było badaniem z pojedynczą dawką, podwójnie ślepą próbą, randomizowanym (w odniesieniu do kolejności placebo), kontrolowanym placebo, pięciookresowym badaniem naprzemiennym, doustnym zwiększaniem dawki, w którym każdy uczestnik otrzymał losowo przydzielone placebo i cztery dawki BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). W obu tych badaniach nie było dowodów na zdefiniowaną w protokole częstość występowania częstoskurczu komorowego, przedwczesnych pobudzeń komorowych lub częstoskurczu nadkomorowego.

Niedawne badanie z innym związkiem tiazolidynodionowym, troglitazonem, wykazało, że u pacjentów z NIDDM nie występuje wzrost masy serca ani upośledzenie funkcji serca. Wręcz przeciwnie, zaobserwowano u tych pacjentów zmniejszenie ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, ze zwiększoną pojemnością minutową serca i objętością wyrzutową. Inne badania oceniające tiazolidynodiony wykazały korzystny wpływ na hemoglobinę A1c ze statystycznie istotnym spadkiem wskazującym na korzystny wpływ na homeostazę glukozy w okresach czasu.

BRL 49653C badano również w połączeniu z gliburydem (glibenklamidem). BRL 49653C podawano 2 mg bd pacjentom z NIDDM otrzymującym stabilne dawki gliburydu przez siedem dni. Nie zaobserwowano żadnych zmian ani w 24-godzinnym profilu glukozy, ani w profilu insuliny, co sugeruje, że leczenie skojarzone nie jest związane z żadną ostrą interakcją farmakokinetyczną, która prawdopodobnie spowodowałaby ostry, niekorzystny efekt farmakodynamiczny.

Bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność BRL 49653C u pacjentów z NIDDM badano w badaniu II fazy z podwójnie ślepą próbą i kontrolą odpowiedzi na dawkę. Łącznie 380 pacjentów otrzymywało placebo, 005 mg dwa razy dziennie, 0,25 mg dwa razy dziennie, 1 mg dwa razy dziennie lub 2 mg dwa razy dziennie przez 12 tygodni. Analiza wariancji wykazała wysoką istotność (p<0,001) wpływu leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo począwszy od drugiego tygodnia, chociaż było jasne, że przy najwyższej badanej dawce nie osiągnięto plateau odpowiedzi. Przy wyższej dawce 2 mg dwa razy na dobę wystąpiły statystycznie istotne różnice w porównaniu z placebo, w 12. tygodniu w odniesieniu do stężenia glukozy w osoczu na czczo (-40,1 ​​mg/dl), fruktozaminy (-27,1 mmol/l) i znaczna redukcja hemoglobiny Alc (0,4%). Obniżenie stężenia glukozy na czczo w grupie otrzymującej 2 mg dwa razy na dobę z towarzyszącym 16% spadkiem poziomu insuliny potwierdza hipotezę uczulenia na insulinę jako mechanizmu działania BRL 49653.

Stwierdzono, że lek jest bezpieczny i nie ma negatywnego wpływu na parametry życiowe, EKG ani chemię kliniczną. Echokardiografia 2D M-Mode nie wykazała wpływu masy lewej komory, a niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (14,5 do 14,3 g/100 ml w grupie otrzymującej najwyższą dawkę) i hematokrytu (z 42,6% do 41,8%) nie jest uważane za klinicznie istotne. Ponadto stwierdzono, że BRL 49653C jest dobrze tolerowany w zakresie dawek 0,05-2,0 mg oferty z profilem zdarzeń niepożądanych, który był podobny do placebo, zarówno pod względem jakościowym, jak i ilościowym.

Podczas badania zgłoszono ogółem 18 poważnych zdarzeń niepożądanych (sAE), 9 podczas fazy przesiewowej/wstępnej i 9 podczas 12-tygodniowego okresu randomizacji. Były 3 sAE w każdej z grup placebo i 2,0 mg BRL 49653, a ja w każdej z grup 0,05, 0,25 i 1,0 mg. Podczas badania wystąpiły 2 zgony, jeden przypadek zawału mięśnia sercowego (grupa 2,0 mg) u 52-letniego mężczyzny został uznany za prawdopodobnie powiązany, a drugi przypadek (grupa 0,25 mg), 71-letniego mężczyzny z zatrzymaniem krążenia i oddychania, został niepowiązane. Wszystkie inne sAE zostały określone przez badaczy jako niezwiązane z badanym lekiem, z wyjątkiem 1 przypadku nieutrwalonego częstoskurczu komorowego wywołanego wysiłkiem fizycznym u 56-letniego mężczyzny otrzymującego placebo. Związek przyczynowy podano jako prawdopodobnie powiązany w tym przypadku.

Co najmniej 30% pacjentów początkowo leczonych pochodnymi sulfonylomocznika z powodu NIDDM będzie miało słabą odpowiedź, a u pozostałych 70% odsetek kolejnych niepowodzeń wynosi około 4–5% rocznie. BRL 49653C ma inny mechanizm działania niż pochodne sulfonylomocznika, dlatego oczekuje się, że wpływ na stężenie glukozy w osoczu na czczo i Hb A1c będzie się sumował. Ponieważ poziomy insuliny w krążeniu powinny się zmniejszać, a poziom glukozy w osoczu powinien być regulowany, oczekuje się, że te kombinacje spowalniają zarówno postęp powikłań cukrzycowych, jak i opóźniają zapotrzebowanie na egzogenną insulinę.

Proponowane badanie ma na celu przede wszystkim określenie skuteczności BRL 49653C poprzez pomiar homeostazy glukozy określonej na podstawie Hb A1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo po dodaniu do terapii pochodnymi sulfonylomocznika (pochodne sulfonylomocznika są ograniczone do: glibenklamidu. glipazyd i gliklazyd). Ponadto w tej populacji pacjentów zostanie ocenione bezpieczeństwo kliniczne BRL 49653C. Dawki początkowe zostały wybrane na podstawie badań reakcji na dawkę, oceniających bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność w USA.

Przegląd badań przedklinicznych i klinicznych BRL 49653C znajduje się w Broszurze badacza.