Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von BRL 49653C bei nicht insulinabhängigem Diabetes

Der nicht insulinabhängige Diabetes mellitus (NIDDM) ist die häufigste Form des hyperglykämischen Zustands. Obwohl NIDDM in allen Bevölkerungsgruppen vorkommt, variiert seine Prävalenz je nach Alter und Rasse stark und scheint zuzunehmen. Es wird geschätzt, dass NIDOM bei 5 % der 50-jährigen Erwachsenen und 20 % der 80-jährigen Bevölkerung auftritt, mit einem linearen Verlauf zwischen diesen Altersgruppen. Eine fehlerhafte Insulinsekretion aus den P-Zellen der Bauchspeicheldrüse und eine Insulinresistenz in peripheren Geweben mit verringerter Glukoseaufnahme (insbesondere in Muskeln und Leber) sind die primären pathogenen Mechanismen, von denen angenommen wird, dass sie für die mit NIDDM verbundenen Stoffwechselstörungen verantwortlich sind. Bei etwa 5 % der Patienten pro Jahr entwickelt sich eine Insulinresistenz zu einem manifesten Diabetes.

Patienten mit Insulinresistenz, aber ohne manifesten Diabetes mellitus, sind im Allgemeinen übergewichtig, haben meist einen sitzenden Lebensstil und leiden häufig in der Familienanamnese an Diabetes mellitus. Der insulinresistente Phänotyp ist häufig mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Bluthochdruck und Dyslipidämie (verringerter HDL und erhöhter VLDL, LDL und Triglyceride) verbunden. Zu den derzeit verfügbaren Therapien für NIDOM gehören Insulin und orale Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffverbindungen und Biguanide). Sulfonylharnstoffe erreichen eine Blutzuckerkontrolle, indem sie die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse steigern. Bei dieser Behandlungsmethode besteht jedoch eine erhebliche Ausfallrate, und viele Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Sulfonylharnstoffen erhalten haben, benötigen eine exogene Insulintherapie, wenn keine ausreichende Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse mehr vorhanden ist (selbst als Reaktion auf Sulfonylharnstoffe). NIDDM-Patienten können auch eine Einzeltherapie mit Biguanid, Metformin oder eine Kombinationstherapie mit einem zusätzlichen Sulfonylharnstoff erhalten. Allerdings scheint die Gesamtwirkung von Metformin auf die Blutzuckerkontrolle geringer zu sein als die von Sulfonylharnstoffen, und in vielen Fällen stoppt die Kombinationstherapie den Bedarf an Insulin nach einer gewissen Zeit nicht.

BRL 49653C ist eine hochwirksame und oral wirksame antidiabetische Thiazolidindion-Verbindung. Die Thiazolidindione wie BRL 49653C stellen eine neuartige Klasse von Verbindungen dar, die in Zielgeweben als „Insulinsensibilisatoren“ wirken. Im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen verbessert BRL 49653C die Empfindlichkeit von Muskel und Leber gegenüber Insulin. Ein Wirkstoff, der die Insulinsensitivität erhöht, kann bei der Regulierung erhöhter Blutzuckerwerte bei Patienten mit NIDDM wirksam sein und theoretisch dazu beitragen, die Häufigkeit und Schwere krankhafter Komplikationen dieser Krankheit zu verringern. BRL 49653C erhöht die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse nicht; Daher sollte die Behandlung mit BRL 49653C nicht dazu führen, dass die Funktion der Bauchspeicheldrüse erschöpft wird oder die unerwünschte Wirkung einer Hypoglykämie hervorgerufen wird (eine potenzielle Komplikation der Behandlung mit Sulfonylharnstoffen).

In Tierversuchen war die wiederholte orale Verabreichung von BRL 49653C wirksam bei der Reduzierung von Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hypertriglyceridämie und freien Fettsäuren, die mit insulinresistenten NIDDM2-Modellen in Zusammenhang stehen. Bei der genetisch fettleibigen Maus wurde die Wirksamkeit von BRL49653C als antihyperglykämisches Mittel mit Insulinsensibilisatoren der Konkurrenz verglichen, und es wurde nachgewiesen, dass BRL 49653C mindestens 100-mal wirksamer als CS-045 (Troglitazon) und mindestens 30-mal wirksamer ist wirksamer als Pioglitazon.

Die toxikologischen Ergebnisse nach sechs Monaten waren denen ähnlich, die in einmonatigen Studien beobachtet wurden. Ausführlichere Informationen zu präklinischen Studien sowie zur Pharmakologie, zum Metabolismus und zur Toxikologie von BRL 49653C finden Sie in der Broschüre für Prüfärzte.

Bisher haben sieben abgeschlossene Phase-I-Studien gezeigt, dass BRL 49653C sicher und gut verträglich ist. Es wurde gezeigt, dass die Expositionswerte gegenüber BRL 49653C sowohl im nüchternen als auch im nüchternen Zustand ähnlich sind, und die pharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach 10-tägiger einmal täglicher Dosierung von 1 bis 5 mg bei adipösen Freiwilligen. Insgesamt 140 Freiwillige erhielten BRL 49653C in Dosen von 0,2 bis 20 mg (die 20-mg-Dosis ist etwa 4- bis 5-fach höher als die Dosen, die NIDDM-Patienten voraussichtlich verabreicht werden). Von diesen 140 Probanden erhielten 91 eine oder mehrere Einzeldosen von BRL 49653C bis zu 20 mg. Darunter sind 10 gesunde ältere Männer (>= 65 Jahre). Darüber hinaus erhielten 49 adipöse Probanden an 10 aufeinanderfolgenden Tagen Dosierungen von bis zu 5 mg/Tag.

Klinische Studien der Phase I von SmithKline Beecham haben gezeigt, dass BRL 49653C sicher und gut verträglich ist. Die am häufigsten beobachtete unerwünschte Erfahrung waren Kopfschmerzen. Bei zwei Freiwilligen wurden schwerwiegende Nebenwirkungen eines vorübergehenden asymptomatischen beschleunigten unifokalen ventrikulären Rhythmus von weniger als 10 Sekunden Dauer beobachtet. Die Arrhythmien wurden 27 Minuten und 2 Stunden und 20 Minuten nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg BRL 49653C festgestellt. In zwei Studien wurde eine heißere Überwachung durchgeführt, um die Arrhythmogenität von BRL 49653C zu bewerten. Bei der Studie 002 handelte es sich um eine placebokontrollierte, 10-tägige Wiederholungsdosis-, Zwei-Perioden-, Perioden-ausgeglichene Crossover-Studie innerhalb jeder der drei Dosisgruppen (1, 2 oder 5 mg) von BRL 49653C. Bei der Studie 016 handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte (in Bezug auf die Reihenfolge der Placebos), placebokontrollierte, fünf Perioden umfassende, orale Dosissteigerungsstudie mit Einzeldosis, in der jeder Proband ein zufällig zugeteiltes Placebo und vier Dosen BRL 49653C erhielt ( 5, 10, 15, 20 mg). In beiden Studien gab es keine Hinweise auf eine protokolldefinierte Inzidenz von ventrikulärer Tachykardie, ventrikulären Extrasystolen oder supraventrikulärer Tachykardie.

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit einer anderen Thiazolidindion-Verbindung, Troglitazon, hat gezeigt, dass es bei Patienten mit NIDDM weder zu einer Zunahme der Herzmasse noch zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion kommt. Im Gegenteil wurde bei diesen Patienten ein Rückgang des systemischen Gefäßwiderstands sowie ein erhöhtes Herzzeitvolumen und Schlagvolumen beobachtet. Andere Studien, in denen Thiazolidindione untersucht wurden, haben positive Auswirkungen auf Hämoglobin A1c gezeigt, wobei statistisch signifikante Rückgänge auf positive Auswirkungen auf die Glukosehomöostase über einen längeren Zeitraum hindeuten.

BRL 49653C wurde auch in Kombination mit Glyburid (Glibenclamid) untersucht. BRL 49653C wurde 2 mg zweimal täglich an NIDDM-Patienten verabreicht, die sieben Tage lang stabile Dosen Glyburid erhielten. Weder im 24-Stunden-Glukose- noch im Insulinprofil wurden Veränderungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass die kombinierte Behandlung nicht mit einer akuten pharmakokinetischen Wechselwirkung verbunden ist, die wahrscheinlich zu einer akuten unerwünschten pharmakodynamischen Wirkung führen würde.

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von BRL 49653C bei Patienten mit NIDDM wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Dosis-Wirkungs-Studie der Phase II untersucht. Insgesamt 380 Patienten erhielten 12 Wochen lang entweder Placebo, 0,005 mg 2-mal täglich, 0,25 mg 2-mal täglich, 1 mg 2-mal täglich oder 2 mg 2-mal täglich. Die Varianzanalyse zeigte eine hohe Signifikanz (p<0,001) Behandlungseffekte auf den Nüchternblutzucker ab Woche 2, obwohl klar war, dass bei der höchsten getesteten Dosis kein Plateau der Reaktion erreicht worden war. Bei der höheren Dosis von 2 mg zweimal täglich gab es in Woche 12 statistisch signifikante Unterschiede im Vergleich zu Placebo für Nüchtern-Plasmaglukose (-40,1 ​​mg/dl), Fructosamin (-27,1 mmol/l) und Insulin (-16 %) und a signifikante Reduzierung des Hämoglobin-Alc (0,4 %). Die Senkung des Nüchternglukosespiegels in der 2-mg-Gruppe mit 2-mal täglicher Gabe und die damit einhergehende Senkung des Insulinspiegels um 16 % stützen die Hypothese einer Insulinsensibilisierung als Wirkmechanismus für BRL 49653.

Das Medikament erwies sich als sicher und hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Vitalfunktionen, das EKG oder die klinische Chemie. Die 2D-M-Mode-Echokardiographie ergab keine Auswirkungen auf die linksventrikuläre Masse, und die geringe Verringerung des Hämoglobins (14,5 bis 14,3 g/100 ml in der höchsten Dosisgruppe) und des Hämatokrits (von 42,6 % auf 41,8 %) wird nicht als klinisch signifikant angesehen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass BRL 49653C im Dosisbereich von 0,05 bis 2,0 mg gut verträglich ist Gebot mit einem Nebenwirkungsprofil, das sowohl qualitativ als auch quantitativ dem Placebo ähnelte.

Während der Studie wurden insgesamt 18 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (sAE) gemeldet, 9 während der Screening-/Einlaufphase und 9 während der 12-wöchigen Randomisierungsphase. Es gab 3 sAE in jeder der Placebo- und 2,0-mg-BRL-49653-Gruppen und ich in jeder der 0,05-, 0,25- und 1,0-mg-Gruppen. Während der Studie kam es zu zwei Todesfällen: Ein Fall eines Myokardinfarkts (2,0-mg-Gruppe) bei einem 52-jährigen Mann wurde als möglicherweise verwandt eingestuft, und der andere Fall (0,25-mg-Gruppe), ein 71-jähriger Mann mit Herz-Lungen-Stillstand, wurde als möglicherweise verwandt eingestuft unabhängig. Alle anderen sAE wurden von den Forschern als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend angegeben, mit Ausnahme eines Falles einer durch körperliche Betätigung verursachten, nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardie bei einem 56-jährigen Mann, der ein Placebo erhielt. In diesem Fall wurde ein Kausalzusammenhang als möglicherweise zusammenhängend angegeben.

Mindestens 30 % der Patienten, die anfänglich wegen NIDDM mit Sulfonylharnstoffen behandelt werden, reagieren schlecht, und bei den übrigen 70 % beträgt die spätere Versagensrate etwa 4 bis 5 % pro Jahr. BRL 49653C hat einen anderen Wirkmechanismus als die Sulfonylharnstoffe und daher ist zu erwarten, dass die Auswirkungen auf Nüchternplasmaglukose und Hb A1c additiv sind. Da der zirkulierende Insulinspiegel sinken und die Plasmaglukose reguliert werden sollte, wird erwartet, dass diese Kombinationen auch das Fortschreiten diabetischer Komplikationen verlangsamen und den Bedarf an exogenem Insulin verzögern.

Ziel der vorgeschlagenen Studie ist in erster Linie die Bestimmung der Wirksamkeit von BRL 49653C durch Messung der Glukosehomöostase, bestimmt durch Hb A1c und Nüchternplasmaglukose, bei Zugabe zu einer Sulfonylharnstofftherapie (Sulfonylharnstoffe sind beschränkt auf: Glibenclamid). Glipazid und Gliclazid). Darüber hinaus wird die klinische Sicherheit von BRL 49653C bei dieser Patientenpopulation bewertet. Die Anfangsdosen wurden auf der Grundlage von Dosis-Wirkungs-Studien ausgewählt, in denen Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit in den USA untersucht wurden.

Einen Überblick über die präklinischen und klinischen Studien zu BRL 49653C finden Sie in der Prüferbroschüre.