Een studie om de werkzaamheid en veiligheid van BRL 49653C bij niet-insulineafhankelijke diabetes te evalueren

Niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (NIDDM) is de meest voorkomende vorm van hyperglykemische toestand. Hoewel NIDDM in alle populaties voorkomt, varieert de prevalentie sterk, afhankelijk van leeftijd en ras, en lijkt deze toe te nemen. Geschat wordt dat NIDOM voorkomt bij 5% van de 50-jarige volwassenen en 20% van de 80-jarige bevolking met een lineair verloop tussen deze leeftijdsgroepen. Afwijkende insulinesecretie door p-cellen van de alvleesklier en insulineresistentie in perifere weefsels met verminderde glucoseopname (vooral in spieren en lever) zijn de primaire pathogene mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de metabole afwijkingen geassocieerd met NIDDM. Insulineresistentie ontwikkelt zich tot openlijke diabetes met een snelheid van ongeveer 5% van de patiënten per jaar.

Patiënten met insulineresistentie, maar geen openlijke diabetes mellitus, hebben over het algemeen overgewicht, hebben meestal een sedentaire levensstijl en hebben vaak een familiegeschiedenis van diabetes mellitus. Insulineresistent fenotype wordt vaak geassocieerd met cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie en dyslipidemie (verlaagd HDL en verhoogd VLDL, LDL en triglyceriden). Momenteel beschikbare therapieën voor NIDOM omvatten insuline en orale hypoglycemische middelen (bijv. sulfonylureumverbindingen en biguaniden). Sulfonylurea zorgen voor controle van de bloedglucose door de insulinesecretie van de alvleesklier te verbeteren. Er bestaat echter een aanzienlijk percentage mislukkingen voor deze behandelingsmethode en veel patiënten die langdurig met sulfonylureumderivaten zijn behandeld, hebben exogene insulinetherapie nodig wanneer er niet langer voldoende pancreasinsulinesecretie is (zelfs als reactie op sulfonylureumderivaten). Enkelvoudige therapie met biguanide, metformine of combinatietherapie met een extra sulfonylureumderivaat kan ook worden toegediend aan NIDDM-patiënten. Het algehele effect van metformine op de glykemische controle lijkt echter kleiner te zijn dan dat van sulfonylureumderivaten, en in veel gevallen stopt de combinatietherapie de behoefte aan insuline na verloop van tijd niet.

BRL 49653C is een zeer krachtige en oraal actieve antidiabetische thiazolidinedionverbinding. De thiazolidinedionen zoals BRL 49653C vertegenwoordigen een nieuwe klasse van verbindingen die werken als "insuline-sensibilisatoren" in doelweefsels. In tegenstelling tot sulfonylurea verbetert BRL 49653C de gevoeligheid van spieren en lever voor insuline. Een middel dat de insulinegevoeligheid verhoogt, kan effectief zijn bij het reguleren van verhoogde bloedglucose bij patiënten met NIDDM en kan theoretisch gunstig zijn bij het verminderen van de frequentie en ernst van morbide complicaties van deze ziekte. BRL 49653C verhoogt de secretie van insuline door de alvleesklier niet; daarom zou behandeling met BRL 49653C niet de potentie moeten hebben om de pancreasfunctie uit te putten, of het ongewenste effect van hypoglykemie te veroorzaken (een mogelijke complicatie van behandeling met sulfonylureumderivaten).

Bij dierproeven is herhaalde orale toediening van BRL 49653C effectief geweest bij het verminderen van hyperglykemie, hyperinsulinemie, hypertriglyceridemie en vrije vetzuren geassocieerd met insulineresistente modellen van NIDDM2. In de genetisch zwaarlijvige muis werd de potentie van BRL49653C als een anti-hyperglycemisch middel vergeleken met concurrerende insulinesensibilisatoren, en BRL 49653C bleek minstens 100 keer krachtiger te zijn dan CS-045 (troglitazon) en minstens 30 keer meer krachtiger dan pioglitazon.

De toxicologische bevindingen van zes maanden waren vergelijkbaar met die waargenomen in studies van één maand. Raadpleeg de Investigator-brochure voor meer gedetailleerde informatie over preklinische onderzoeken en de farmacologie, het metabolisme en de toxicologie van BRL 49653C.

Tot op heden hebben zeven voltooide Fase I-onderzoeken aangetoond dat BRL 49653C veilig is en goed wordt verdragen. Er is aangetoond dat de niveaus van blootstelling aan BRL 49653C vergelijkbaar zijn in zowel gevoede als nuchtere toestand, en farmacokinetische analyse heeft geen bewijs van accumulatie aangetoond na 10 dagen eenmaal daagse dosering van 1 tot 5 mg bij zwaarlijvige vrijwilligers. In totaal ontvingen 140 vrijwilligers BRL 49653C, variërend in doses van 0,2 tot 20 mg (dosis van 20 mg is ongeveer 4 tot 5 maal hoger dan de doses die naar verwachting zullen worden toegediend aan NIDDM-patiënten). Van deze 140 proefpersonen kregen er 91 een of meer enkelvoudige doses van BRL 49653C tot 20 mg. Dit omvat 10 gezonde oudere mannen (>= 65 jaar). Bovendien hebben 49 zwaarlijvige proefpersonen gedurende 10 opeenvolgende dagen doseringen tot 5 mg/dag gekregen.

SmithKline Beecham Fase I klinische studies hebben aangetoond dat BRL 49653C veilig is en goed wordt verdragen. De meest frequent waargenomen bijwerking was hoofdpijn. Ernstige bijwerkingen van voorbijgaand asymptomatisch versneld unifocaal ventriculair ritme van minder dan 10 seconden werden waargenomen bij twee vrijwilligers. De aritmieën werden 27 minuten en 2 uur en 20 minuten na toediening van een enkele dosis BRL 49653C 2 mg opgemerkt. In twee studies werd een hogere monitoring uitgevoerd om de aritmogeniciteit van BRL 49653C te evalueren. Studie 002 was een placebogecontroleerde, 10 dagen herhaalde dosis, twee perioden, evenwichtige, cross-over studie, binnen elk van de drie dosisgroepen (1, 2 of 5 mg) van BRL 49653C. Studie 016 was een enkelvoudige dosis, dubbelblinde, gerandomiseerde (met betrekking tot de volgorde van placebo), placebogecontroleerde, vijf periodes cross-over, orale dosis stijgende studie waarin elke proefpersoon een willekeurig toegewezen placebo en vier doses BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20mg). In beide onderzoeken was er geen bewijs voor een in het protocol gedefinieerde incidentie van ventriculaire tachycardie, ventriculaire premature slagen of supraventriculaire tachycardie.

Een recent onderzoek met een andere thiazolidinedionverbinding, troglitazon, heeft aangetoond dat er geen toename van de hartmassa of hartfunctiestoornis is bij patiënten met NIDDM. Integendeel, bij deze patiënten werd waargenomen dat de systemische vasculaire weerstand afnam, met een verbeterd hartminuutvolume en slagvolume. Andere onderzoeken naar thiazolidinedionen hebben gunstige effecten op hemoglobine A1c aangetoond met statistisch significante afnames die wijzen op gunstige effecten op de glucosehomeostase over een bepaalde periode.

BRL 49653C is ook onderzocht in combinatie met glyburide (glibenclamide). BRL 49653C werd tweemaal daags 2 mg toegediend aan NIDDM-patiënten die gedurende zeven dagen stabiele doses glyburide kregen. Er werden geen veranderingen waargenomen in de 24-uurs glucose- of insulineprofielen, wat suggereert dat de gecombineerde behandeling niet gepaard gaat met enige acute farmacokinetische interactie die waarschijnlijk zou resulteren in een acuut ongewenst farmacodynamisch effect.

De veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van BRL 49653C bij patiënten met NIDDM is onderzocht in een fase II, dubbelblind, placebogecontroleerd dosis-responsonderzoek. In totaal kregen 380 patiënten gedurende 12 weken placebo, 005 mg tweemaal daags, 0,25 mg tweemaal daags, 1 mg tweemaal daags of 2 mg tweemaal daags. Variantieanalyse toonde zeer significant (p<0,001) behandelingseffecten op nuchtere bloedglucose vanaf week 2, hoewel het duidelijk was dat bij de hoogste geteste dosis geen plateau in respons was bereikt. Bij de hogere dosis van 2 mg tweemaal daags waren er statistisch significante verschillen in vergelijking met placebo, in week 12 voor nuchtere plasmaglucose (-40,1 ​​mg/dl), fructosamine (-27,1 mmol/l) en insuline (-16%), en een significante vermindering van hemoglobine Alc (0,4%). De verlaging van nuchtere glucose in de 2 mg bid-groep met een gelijktijdige afname van 16% in insulineniveaus ondersteunt de hypothese van insulinesensibilisatie als een werkingsmechanisme voor BRL 49653.

Het medicijn bleek veilig te zijn zonder nadelige effecten op vitale functies, ECG of klinische chemie. 2D M-Mode echocardiografie toonde geen massa-effecten op de linker ventrikel, en de kleine verlagingen van hemoglobine (14,5 tot 14,3 g/100 ml in de groep met de hoogste dosis) en hematocriet (van 42,6% tot 41,8%) worden niet als klinisch significant beschouwd. Bovendien bleek BRL 49653C goed te worden verdragen binnen het dosisbereik van 0,05-2,0 mg bid met een bijwerkingenprofiel dat zowel kwalitatief als kwantitatief vergelijkbaar was met placebo.

Tijdens het onderzoek werden in totaal 18 ernstige bijwerkingen (sAE) gemeld, 9 tijdens de screening/inloopfase en 9 tijdens de randomisatieperiode van 12 weken. Er waren 3 sAE in elk van de placebo- en 2,0 mg BRL 49653-groepen en ik in elk van de 0,05, 0,25 en 1,0 mg-groepen. Er waren 2 sterfgevallen tijdens de studie, één geval van myocardinfarct (2,0 mg groep) bij een 52-jarige man werd aangemerkt als mogelijk gerelateerd, en het andere geval (0,25 mg groep), een 71-jarige man met hart- en longstilstand, werd niet gerelateerd. Alle andere sAE werden door de onderzoekers gespecificeerd als niet-gerelateerd aan de onderzoeksmedicatie, met uitzondering van 1 geval van door inspanning geïnduceerde niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie bij een 56-jarige man die een placebo kreeg. Causaal verband werd gegeven als mogelijk gerelateerd in dit geval.

Ten minste 30% van de patiënten die aanvankelijk werden behandeld met sulfonylureumderivaten voor NIDDM zullen een slechte respons hebben, en bij de resterende 70% is het daaropvolgende faalpercentage ongeveer 4% tot 5% per jaar. BRL 49653C heeft een ander werkingsmechanisme dan de sulfonylurea, en daarom wordt verwacht dat de effecten op nuchtere plasmaglucose en Hb A1c additief zijn. Aangezien de insulinespiegels in de bloedsomloop zouden moeten afnemen en de plasmaglucose zou moeten worden gereguleerd, wordt verwacht dat deze combinaties zowel de progressie van diabetische complicaties vertragen als de behoefte aan exogene insuline vertragen.

Het voorgestelde onderzoek is in de eerste plaats bedoeld om de effectiviteit van BRL 49653C te bepalen door meting van glucosehomeostase zoals bepaald door Hb A1c en nuchtere plasmaglucose, wanneer toegevoegd aan sulfonylureumtherapie (sulfonylureumderivaten zijn beperkt tot: glibenclamide. glipazide en gliclazide). Daarnaast zal de klinische veiligheid van BRL 49653C worden beoordeeld in deze patiëntenpopulatie. De startdoses zijn geselecteerd op basis van dosis-responsonderzoeken waarin de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid in de VS zijn onderzocht.

Raadpleeg de Investigator-brochure voor een overzicht van de preklinische en klinische studies van BRL 49653C.