비인슐린 의존성 당뇨병에서 BRL 49653C의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 연구

비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)은 고혈당 상태의 가장 일반적인 형태입니다. NIDDM은 모든 인구에 존재하지만 그 유병률은 연령과 인종에 따라 크게 다르며 증가하고 있는 것으로 보입니다. NIDOM은 50세 성인의 5%와 80세 인구의 20%에서 발생하며 이러한 연령 그룹 간에 선형 진행이 있는 것으로 추정됩니다. 췌장 p-세포로부터 비정상적인 인슐린 분비, 및 포도당 흡수가 감소된 말초 조직(특히 근육 및 간)에서의 인슐린 저항성은 NIDDM과 관련된 대사 이상에 원인이 되는 것으로 여겨지는 주요 병원성 기전이다. 인슐린 저항성은 연간 환자의 약 5% 비율로 현성 당뇨병으로 진행됩니다.

인슐린 저항성이 있지만 명백한 진성 당뇨병은 없는 환자는 일반적으로 과체중이고 대개 좌식 생활 방식을 갖고 있으며 당뇨병의 가족력이 있는 경우가 많습니다. 인슐린 저항성 표현형은 일반적으로 고혈압 및 이상지질혈증(HDL 감소 및 VLDL, LDL 및 트리글리세리드 증가)과 같은 심혈관 위험 인자와 관련이 있습니다. 현재 사용 가능한 NIDOM 치료법에는 인슐린 및 경구용 혈당 강하제(예: 설포닐우레아 화합물 및 비구아니드). Sulphonylureas는 췌장 인슐린 분비를 강화하여 혈당 조절을 달성합니다. 그러나 이 치료 방식에는 상당한 실패율이 존재하며 설포닐우레아로 장기간 치료를 받은 많은 환자는 더 이상 적절한 췌장 인슐린 분비가 없을 때(심지어 설포닐우레아에 대한 반응에서도) 외인성 인슐린 요법이 필요합니다. 비구아나이드, 메트포르민을 사용한 단일 요법 또는 설포닐우레아를 추가한 병용 요법을 NIDDM 환자에게 투여할 수도 있습니다. 그러나 혈당 조절에 대한 메트포르민의 전반적인 효과는 설포닐우레아보다 작은 것으로 보이며, 많은 경우 병용 요법은 일정 기간이 지난 후에도 인슐린의 필요성을 멈추지 않습니다.

BRL 49653C는 매우 강력하고 경구 활성 항당뇨병 티아졸리딘디온 화합물입니다. BRL 49653C와 같은 티아졸리딘디온은 표적 조직에서 "인슐린 감작제"로 작용하는 새로운 종류의 화합물을 나타냅니다. 설포닐우레아와 달리 BRL 49653C는 인슐린에 대한 근육과 간의 민감도를 향상시킵니다. 인슐린 감수성을 향상시키는 제제는 NIDDM 환자의 혈당 상승을 조절하는 데 효과적일 수 있으며 이론적으로 이 질병의 병적 합병증의 빈도와 중증도를 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. BRL 49653C는 췌장 인슐린 분비를 증가시키지 않습니다. 따라서 BRL 49653C를 사용한 치료는 췌장 기능을 고갈시키거나 저혈당증(설포닐우레아 치료의 잠재적 합병증)의 부작용을 일으킬 가능성이 없어야 합니다.

동물 실험에서 BRL 49653C의 반복 경구 투여는 NIDDM2의 인슐린 저항성 모델과 관련된 고혈당증, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증 및 유리 지방산을 감소시키는 데 효과적이었습니다. 유전적으로 비만인 마우스에서 항고혈당제로서의 BRL49653C의 효능을 경쟁 인슐린 감작제와 비교한 결과, BRL 49653C는 CS-045(트로글리타존)보다 최소 100배, 최소 30배 더 강력한 것으로 입증되었습니다. 피오글리타존보다 강력하다.

6개월 독성학적 결과는 1개월 연구에서 관찰된 것과 유사했습니다. 전임상 연구 및 BRL 49653C의 약리학, 대사 및 독성학에 대한 자세한 정보는 연구자 브로셔를 참조하십시오.

지금까지 7개의 완료된 1상 연구에서 BRL 49653C가 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다. BRL 49653C에 대한 노출 수준은 식후 상태와 공복 상태 모두에서 유사한 것으로 나타났으며 약동학 분석에서는 비만 지원자에게 1일 1회 1~5mg을 10일 동안 투여한 후 축적의 증거가 없음을 보여주었습니다. 총 140명의 지원자가 0.2 내지 20mg 범위의 BRL 49653C를 받았다(20mg 용량은 NIDDM 환자에게 투여될 것으로 예상되는 용량보다 대략 4 내지 5배 더 높다). 이 중 140명의 피험자 중 91명이 BRL 49653C를 최대 20mg까지 1회 이상 단일 용량으로 투여 받았습니다. 여기에는 10명의 건강한 노인 남성(>= 65세)이 포함됩니다. 또한, 49명의 비만 피험자가 연속 10일 동안 최대 5mg/일의 용량을 투여 받았습니다.

SmithKline Beecham 1상 임상 연구에서 BRL 49653C가 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다. 가장 빈번하게 관찰된 이상반응은 두통이었다. 2명의 지원자에게서 지속 시간이 10초 미만인 일시적인 무증상 가속 단일 초점 심실 리듬의 심각한 부작용이 관찰되었습니다. 부정맥은 단일 용량의 BRL 49653C 2mg을 투여한 후 27분 및 2시간 20분에 기록되었습니다. BRL 49653C의 부정맥 유발성을 평가하기 위해 두 연구에서 Hotter 모니터링을 수행했습니다. 연구 002는 BRL 49653C의 3개 용량 그룹(1, 2 또는 5mg) 각각 내에서 위약 대조, 10일 반복 용량, 2기간, 기간 균형, 교차 연구였습니다. 연구 016은 단일 용량, 이중 눈가림, 무작위 배정(위약 순서에 따라), 위약 대조, 5주기 교차, 각 피험자가 무작위로 할당된 위약과 BRL 49653C 4회 용량을 투여받은 경구 용량 상승 연구였습니다. 5, 10, 15, 20mg). 이 두 연구 모두에서 프로토콜에 정의된 심실 빈맥, 심실 조기 박동 또는 심실상 빈맥의 발병률에 대한 증거는 없었습니다.

또 다른 티아졸리딘디온 화합물인 트로글리타존에 대한 최근 연구는 NIDDM 환자에서 심장 질량 또는 심장 기능 장애의 증가가 없음을 보여주었습니다. 반대로, 이 환자들은 심박출량과 박출량이 증가하면서 전신 혈관 저항이 감소하는 것으로 관찰되었습니다. 티아졸리딘디온을 조사한 다른 연구에서는 헤모글로빈 A1c에 대한 유익한 효과가 통계적으로 유의미한 감소와 함께 일정 기간 동안 포도당 항상성에 유익한 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다.

BRL 49653C는 또한 글리부리드(글리벤클라마이드)와 조합하여 검사되었습니다. BRL 49653C는 7일 동안 안정적인 용량의 글리부라이드를 투여받는 NIDDM 환자에게 2mg bd를 투여했습니다. 24시간 글루코스 또는 인슐린 프로필에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았으며, 이는 병용 치료가 바람직하지 않은 급성 약력학 효과를 초래할 가능성이 있는 급성 약동학적 상호작용과 관련이 없음을 시사합니다.

NIDDM 환자에 대한 BRL 49653C의 안전성, 내약성 및 효능은 II상, 이중 맹검, 위약 제어 용량 반응 연구에서 조사되었습니다. 총 380명의 환자가 12주 동안 위약, 005mg bid, 0.25mg bid, 1mg bid 또는 2mg bid를 투여 받았습니다. 분산 분석은 매우 유의미한 것으로 나타났습니다(p<0.001). 2주 차부터 공복 혈당에 대한 치료 효과가 나타났지만, 시험한 최고 용량에서 반응의 안정기에 도달하지 못한 것이 분명했습니다. 2mg bid의 더 높은 용량에서 12주차에 공복 혈장 포도당(-40.1mg/dL), 프럭토사민(-27.1mmol/L) 및 인슐린(-16%)에 대해 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 있었고 헤모글로빈 Alc의 상당한 감소(0.4%). 인슐린 수치의 16% 감소와 함께 2mg bid 그룹의 공복 혈당 감소는 BRL 49653의 작용 메커니즘으로서 인슐린 감작의 가설을 뒷받침합니다.

이 약물은 활력 징후, ECG 또는 임상 화학에 대한 부작용 없이 안전한 것으로 밝혀졌습니다. 2D M-모드 심초음파는 좌심실 종괴에 영향을 미치지 않았으며 최고 용량 그룹에서 헤모글로빈 14.5에서 14.3g/100ml) 및 헤마토크릿(42.6%에서 41.8%)의 작은 감소는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않았습니다. 또한, BRL 49653C는 0.05-2.0mg 용량 범위에서 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌습니다. 질적으로나 양적으로나 위약과 유사한 부작용 프로필로 입찰했습니다.

연구 기간 동안 총 18건의 심각한 부작용(sAE)이 보고되었으며, 9건은 스크리닝/준비 단계 동안, 9건은 12주 무작위 배정 기간 동안 보고되었습니다. 위약 및 2.0mg BRL 49653 그룹 각각에서 3개의 sAE가 있었고 0.05, 0.25 및 1.0mg 그룹 각각에서 1이 있었습니다. 연구 중 2건의 사망이 있었고, 52세 남성의 심근경색(2.0mg군) 1건은 관련 가능성이 있는 것으로 지정되었고, 다른 1건(0.25mg군)은 심폐정지가 발생한 71세 남성이었다. 관련이 없습니다. 다른 모든 sAE는 위약을 투여받은 56세 남성에서 운동 유발 비지속성 심실 빈맥의 1건을 제외하고 시험 약물과 관련이 없는 것으로 조사관에 의해 지정되었습니다. 인과 관계는 이 경우 관련 가능성이 있는 것으로 주어졌습니다.

NIDDM에 대해 초기에 설포닐우레아로 치료받은 환자의 최소 30%는 반응이 좋지 않을 것이며 나머지 70%에서 후속 실패율은 연간 약 4%~5%입니다. BRL 49653C는 설포닐우레아와 다른 작용 메커니즘을 가지고 있으므로 공복 혈장 포도당 및 Hb A1c에 대한 효과는 부가적일 것으로 예상됩니다. 순환 인슐린 수치가 감소하고 혈장 포도당이 조절되어야 하므로 이러한 조합은 당뇨병 합병증의 진행을 늦추고 외인성 인슐린의 필요성을 지연시킬 것으로 예상됩니다.

제안된 연구는 주로 설포닐우레아 요법(설포닐우레아는 글리벤클라미드로 제한됨)에 추가될 때 Hb A1c 및 공복 혈장 포도당에 의해 결정된 포도당 항상성의 측정으로 BRL 49653C의 효과를 결정하기 위한 것입니다. 글리파지드 및 글리클라지드). 또한, BRL 49653C의 임상적 안전성은 이 환자 모집단에서 평가될 것입니다. 시작 용량은 미국에서 안전성, 내약성 및 효능을 조사하는 용량 반응 연구를 기반으로 선택되었습니다.

BRL 49653C의 전임상 및 임상 연구 검토는 조사자 브로셔를 참조하십시오.