Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de BRL 49653C en diabetes no insulinodependiente

La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) es la forma más común del estado hiperglucémico. Aunque la NIDDM existe en todas las poblaciones, su prevalencia varía mucho, según la edad y la raza, y parece estar aumentando. Se estima que NIDOM ocurre en el 5% de los adultos de 50 años y en el 20% de la población de 80 años con una progresión lineal entre estos grupos de edad. La secreción aberrante de insulina de las células p pancreáticas y la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos con captación reducida de glucosa (particularmente en el músculo y el hígado) son los principales mecanismos patogénicos que se cree que son responsables de las anomalías metabólicas asociadas con la NIDDM. La resistencia a la insulina progresa a diabetes manifiesta a una tasa de aproximadamente el 5% de los pacientes por año.

Los pacientes con resistencia a la insulina, pero sin diabetes mellitus manifiesta, generalmente tienen sobrepeso, suelen tener un estilo de vida sedentario y, con frecuencia, tienen antecedentes familiares de diabetes mellitus. El fenotipo resistente a la insulina se asocia comúnmente con factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión y la dislipidemia (disminución de HDL y aumento de VLDL, LDL y triglicéridos). Las terapias disponibles actualmente para NIDOM incluyen insulina y agentes hipoglucemiantes orales (p. compuestos de sulfonilureas y biguanidas). Las sulfonilureas logran el control de la glucosa en sangre al mejorar la secreción de insulina pancreática. Sin embargo, existe una tasa de fracaso significativa para este modo de tratamiento, y muchos pacientes que han recibido tratamiento a largo plazo con sulfonilureas requieren terapia con insulina exógena cuando ya no hay una secreción de insulina pancreática adecuada (incluso en respuesta a las sulfonilureas). La terapia única con biguanida, metformina o la terapia combinada con una sulfonilurea adicional también se puede administrar a pacientes con NIDDM. Sin embargo, el efecto general de la metformina sobre el control glucémico parece ser menor que el de las sulfonilureas y, en muchos casos, la terapia combinada no elimina la necesidad de insulina después de un período de tiempo.

BRL 49653C es un compuesto de tiazolidinediona antidiabético muy potente y activo por vía oral. Las tiazolidinedionas como BRL 49653C representan una nueva clase de compuestos que actúan como "sensibilizadores de la insulina" en los tejidos diana. A diferencia de las sulfonilureas, BRL 49653C mejora la sensibilidad del músculo y el hígado a la insulina. Un agente que potencia la sensibilidad a la insulina puede ser eficaz para regular la glucosa en sangre elevada en pacientes con NIDDM y teóricamente puede ser beneficioso para reducir la frecuencia y la gravedad de las complicaciones mórbidas de esta enfermedad. BRL 49653C no aumenta la secreción de insulina pancreática; por lo tanto, el tratamiento con BRL 49653C no debería tener el potencial de agotar la función pancreática o producir el efecto adverso de hipoglucemia (una complicación potencial del tratamiento con sulfonilureas).

En pruebas con animales, la administración oral repetida de BRL 49653C ha sido eficaz para reducir la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la hipertrigliceridemia y los ácidos grasos libres asociados con modelos resistentes a la insulina de NIDDM2. En el ratón genéticamente obeso, la potencia de BRL49653C como agente antihiperglucémico se comparó con los sensibilizadores de insulina de la competencia, y se demostró que BRL 49653C es al menos 100 veces más potente que CS-045 (troglitazona) y al menos 30 veces más potente que la pioglitazona.

Los hallazgos toxicológicos a los seis meses fueron similares a los observados en los estudios de un mes. Consulte el folleto del investigador para obtener información más detallada sobre los estudios preclínicos y la farmacología, el metabolismo y la toxicología de BRL 49653C.

Hasta la fecha, siete estudios de Fase I completados han demostrado que BRL 49653C es seguro y bien tolerado. Se ha demostrado que los niveles de exposición a BRL 49653C son similares tanto en estado de alimentación como en ayunas, y el análisis farmacocinético no ha mostrado evidencia de acumulación después de 10 días de una dosis diaria de 1 a 5 mg en voluntarios obesos. Un total de 140 voluntarios recibieron BRL 49653C en dosis de 0,2 a 20 mg (la dosis de 20 mg es aproximadamente 4 a 5 veces mayor que las dosis que se espera administrar a los pacientes con NIDDM). De estos, 140 sujetos, 91 recibieron una o más dosis únicas de BRL 49653C de hasta 20 mg. Esto incluye 10 varones ancianos sanos (>= 65 años de edad). Además, 49 sujetos obesos recibieron dosis de hasta 5 mg/día durante 10 días consecutivos.

Los estudios clínicos de fase I de SmithKline Beecham han demostrado que BRL 49653C es seguro y bien tolerado. La experiencia adversa observada con mayor frecuencia fue dolor de cabeza. Se observaron experiencias adversas graves de ritmo ventricular unifocal acelerado asintomático transitorio de menos de 10 segundos de duración en dos voluntarios. Las arritmias se observaron a los 27 minutos y 2 horas y 20 minutos después de la administración de una dosis única de 2 mg de BRL 49653C. Se realizó una monitorización más caliente en dos estudios para evaluar la arritmogenicidad de BRL 49653C. El estudio 002 fue un estudio cruzado, controlado con placebo, de dosis repetidas de 10 días, de dos períodos, con períodos equilibrados, dentro de cada uno de los tres grupos de dosis (1, 2 o 5 mg) de BRL 49653C. El estudio 016 fue un estudio de dosis única, doble ciego, aleatorizado (con respecto al orden del placebo), controlado con placebo, cruzado de cinco períodos, con aumento de la dosis oral en el que cada sujeto recibió un placebo asignado al azar y cuatro dosis de BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). En ambos estudios, no hubo evidencia de incidencia definida por el protocolo de taquicardia ventricular, extrasístoles ventriculares o taquicardia supraventricular.

Un estudio reciente con otro compuesto de tiazolidinediona, la troglitazona, ha demostrado que no hay aumento en la masa cardíaca ni deterioro de la función cardíaca en pacientes con NIDDM. Por el contrario, se observó que estos pacientes tenían disminuciones en la resistencia vascular sistémica, con mayor gasto cardíaco y volumen sistólico. Otros estudios que examinan las tiazolidinedionas han mostrado efectos beneficiosos sobre la hemoglobina A1c con disminuciones estadísticamente significativas que indican efectos beneficiosos sobre la homeostasis de la glucosa durante períodos de tiempo.

BRL 49653C también se ha examinado en combinación con gliburida (glibenclamida). BRL 49653C se administró 2 mg dos veces al día a pacientes con NIDDM que recibieron dosis estables de gliburida durante siete días. No se observaron cambios en los perfiles de glucosa o insulina de 24 horas, lo que sugiere que el tratamiento combinado no está asociado con ninguna interacción farmacocinética aguda que probablemente resulte en un efecto farmacodinámico adverso agudo.

La seguridad, tolerabilidad y eficacia de BRL 49653C en pacientes con NIDDM se examinó en un estudio de respuesta de dosis controlado con placebo, doble ciego, de fase II. Un total de 380 pacientes recibieron placebo, 005 mg dos veces al día, 0,25 mg dos veces al día, 1 mg dos veces al día o 2 mg dos veces al día durante 12 semanas. El análisis de varianza mostró alta significación (p<0.001) los efectos del tratamiento sobre la glucemia en ayunas a partir de la semana 2, aunque estaba claro que no se había alcanzado una meseta en la respuesta con la dosis más alta probada. Con la dosis más alta de 2 mg dos veces al día, hubo diferencias estadísticamente significativas en comparación con el placebo, en la semana 12 para la glucosa plasmática en ayunas (-40,1 ​​mg/dL), la fructosamina (-27,1 mmol/L) y la insulina (-16 %), y una reducción significativa de la hemoglobina Alc (0,4%). La disminución de la glucosa en ayunas en el grupo de 2 mg dos veces al día con una disminución concomitante del 16 % en los niveles de insulina respalda la hipótesis de la sensibilización a la insulina como mecanismo de acción de BRL 49653.

Se encontró que el fármaco era seguro sin efectos adversos sobre los signos vitales, el ECG o la química clínica. La ecocardiografía 2D en modo M no reveló efectos sobre la masa del ventrículo izquierdo, y las pequeñas reducciones en la hemoglobina (14,5 a 14,3 g/100 ml en el grupo de dosis más alta) y el hematocrito (del 42,6 % al 41,8 %) no se consideran clínicamente significativas. Además, se encontró que BRL 49653C era bien tolerado en el rango de dosis de 0,05 a 2,0 mg. bid con un perfil de eventos adversos que fue similar al placebo tanto cualitativa como cuantitativamente.

Durante el estudio se informaron un total de 18 eventos adversos graves (sAE), 9 durante la fase de selección/preinclusión y 9 durante el período de aleatorización de 12 semanas. Hubo 3 EAS en cada uno de los grupos de placebo y 2,0 mg de BRL 49653 y 1 en cada uno de los grupos de 0,05, 0,25 y 1,0 mg. Hubo 2 muertes durante el estudio, un caso de infarto de miocardio (grupo de 2,0 mg) en un hombre de 52 años fue designado como posiblemente relacionado, y el otro caso (grupo de 0,25 mg), un hombre de 71 años con paro cardiopulmonar, fue no relacionado. Los investigadores especificaron que todos los demás EAS no estaban relacionados con la medicación del ensayo, aparte de 1 caso de taquicardia ventricular no sostenida inducida por el ejercicio en un hombre de 56 años que recibió placebo. La relación causal se dio como posiblemente relacionada en este caso.

Al menos el 30 % de los pacientes tratados inicialmente con sulfonilureas para la NIDDM tendrán una respuesta deficiente, y en el 70 % restante, la tasa de fracaso posterior es de aproximadamente el 4 % al 5 % por año. BRL 49653C tiene un mecanismo de acción diferente al de las sulfonilureas y, por lo tanto, se espera que los efectos sobre la glucosa plasmática en ayunas y la Hb A1c sean aditivos. Dado que los niveles circulatorios de insulina deben disminuir y la glucosa plasmática debe regularse, también se anticipa que estas combinaciones retardarán la progresión de las complicaciones diabéticas y retrasarán la necesidad de insulina exógena.

El estudio propuesto está destinado principalmente a determinar la eficacia de BRL 49653C mediante la medición de la homeostasis de la glucosa determinada por la Hb A1c y la glucosa plasmática en ayunas, cuando se agrega a la terapia con sulfonilureas (las sulfonilureas se limitan a: glibenclamida. glipazida y gliclazida). Además, se evaluará la seguridad clínica de BRL 49653C en esta población de pacientes. Las dosis iniciales se seleccionaron en base a estudios de respuesta a la dosis que examinaron la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia en los EE. UU.

Consulte el folleto del investigador para obtener una revisión de los estudios preclínicos y clínicos de BRL 49653C.