En studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til BRL 49653C ved ikke-insulinavhengig diabetes

Ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) er den vanligste formen for hyperglykemisk tilstand. Selv om NIDDM finnes i alle populasjoner, varierer dens utbredelse sterkt, avhengig av alder og rase, og ser ut til å øke. Det er anslått at NIDOM forekommer hos 5 % av 50-åringene og 20 % av den 80-årige befolkningen med en lineær progresjon mellom disse aldersgruppene. Avvikende insulinsekresjon fra p-celler i bukspyttkjertelen, og insulinresistens i perifert vev med redusert glukoseopptak (spesielt i muskler og lever) er de primære patogene mekanismene som antas å være ansvarlige for metabolske abnormiteter assosiert med NIDDM. Insulinresistens utvikler seg til åpenbar diabetes med en hastighet på omtrent 5 % av pasientene per år.

Pasienter med insulinresistens, men ingen åpenbar diabetes mellitus, er generelt overvektige, har vanligvis en stillesittende livsstil og har ofte en familiehistorie med diabetes mellitus. Insulinresistent fenotype er ofte assosiert med kardiovaskulære risikofaktorer som hypertensjon og dyslipidemi (redusert HDL og økt VLDL, LDL og triglyserider). Gjeldende tilgjengelige terapier for NIDOM inkluderer insulin og orale hypoglykemiske midler (f. sulfonylureaforbindelser og biguanider). Sulfonylurea oppnår blodsukkerkontroll ved å øke insulinsekresjonen i bukspyttkjertelen. Imidlertid eksisterer det en betydelig sviktfrekvens for denne behandlingsmåten, og mange pasienter som har fått langtidsbehandling med sulfonylurea trenger eksogen insulinbehandling når det ikke lenger er tilstrekkelig insulinsekresjon fra bukspyttkjertelen (selv som respons på sulfonylurea). Enkeltbehandling med biguanid, metformin eller kombinasjonsbehandling med en ekstra sulfonylurea kan også gis til NIDDM-pasienter. Imidlertid ser den samlede effekten av metformin på glykemisk kontroll ut til å være mindre enn for sulfonylurea, og i mange tilfeller stopper ikke kombinasjonsbehandling behovet for insulin etter en viss tid.

BRL 49653C er en svært potent og oralt aktiv antidiabetisk tiazolidindionforbindelse. Tiazolidindionene slik som BRL 49653C representerer en ny klasse av forbindelser som virker som "insulinsensibilisatorer" i målvev. I motsetning til sulfonylurea, forbedrer BRL 49653C muskel- og leverfølsomheten for insulin. Et middel som øker insulinfølsomheten kan være effektivt for å regulere forhøyet blodsukker hos pasienter med NIDDM og kan teoretisk være fordelaktig for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av sykelige komplikasjoner av denne sykdommen. BRL 49653C øker ikke insulinsekresjonen i bukspyttkjertelen; derfor bør behandling med BRL 49653C ikke ha potensial til å utmatte bukspyttkjertelfunksjonen, eller gi den uheldige effekten av hypoglykemi (en potensiell komplikasjon ved behandling med sulfonylurea).

I dyreforsøk har gjentatt oral administrering av BRL 49653C vært effektiv for å redusere hyperglykemi, hyperinsulinemi, hypertriglyseridemi og frie fettsyrer assosiert med insulinresistente modeller av NIDDM2. Hos genetisk overvektige mus ble styrken til BRL49653C som et antihyperglykemisk middel sammenlignet med konkurrerende insulinsensibilisatorer, og BRL 49653C ble bevist å være minst 100 ganger kraftigere enn CS-045 (troglitazon) og minst 30 ganger mer potent enn pioglitazon.

Seks måneders toksikologiske funn var lik de som ble observert i en måneds studier. Vennligst se etterforskerbrosjyren for mer detaljert informasjon om prekliniske studier og farmakologien, metabolismen og toksikologien til BRL 49653C.

Til dags dato har syv fullførte fase I-studier vist at BRL 49653C er trygg og godt tolerert. Eksponeringsnivåene for BRL 49653C har vist seg å være like i både matet og fastende tilstand, og farmakokinetisk analyse har ikke vist tegn på akkumulering etter 10 dager én gang daglig dosering på 1 til 5 mg hos overvektige frivillige. Totalt 140 frivillige mottok BRL 49653C i doser på 0,2 til 20 mg (20 mg dose er omtrent 4 til 5 ganger høyere enn doser som forventes å bli administrert til NIDDM-pasienter). Av disse fikk 140 personer, 91 én eller flere enkeltdoser av BRL 49653C opptil 20 mg. Dette inkluderer 10 friske eldre menn (>= 65 år). I tillegg har 49 overvektige personer fått doser på opptil 5 mg/dag i 10 påfølgende dager.

SmithKline Beecham Fase I kliniske studier har vist at BRL 49653C er trygg og godt tolerert. Den hyppigst observerte uønskede opplevelsen var hodepine. Alvorlige bivirkninger av forbigående asymptomatisk akselerert unifokal ventrikkelrytme av mindre enn 10 sekunders varighet ble observert hos to frivillige. Arytmiene ble observert 27 minutter og 2 timer og 20 minutter etter administrering av en enkelt dose BRL 49653C 2 mg. Varmere overvåking ble utført i to studier for å evaluere arytmogenisiteten til BRL 49653C. Studie 002, var en placebokontrollert, 10 dagers gjentatt dose, to-perioders, periodebalansert, cross-over-studie, innenfor hver av tre dosegrupper (1, 2 eller 5 mg) av BRL 49653C. Studie 016 var en enkeltdose, dobbeltblind, randomisert (med hensyn til placebo-rekkefølgen), placebokontrollert, fem-perioders cross-over, oral doseøkende studie der hvert individ fikk en tilfeldig allokert placebo og fire doser BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). I begge disse studiene var det ingen bevis for protokolldefinert forekomst av ventrikkeltakykardi, ventrikulær premature slag eller supraventrikulær takykardi.

En nylig studie med en annen tiazolidindionforbindelse, troglitazon, har vist at det ikke er noen økning i hjertemasse eller nedsatt hjertefunksjon hos pasienter med NIDDM. Tvert imot ble disse pasientene observert å ha redusert systemisk vaskulær motstand, med økt hjertevolum og slagvolum. Andre studier som undersøker tiazolidindioner har vist gunstige effekter på Hemoglobin A1c med statistisk signifikante reduksjoner som indikerer gunstige effekter på glukosehomeostase over perioder.

BRL 49653C er også undersøkt i kombinasjon med glyburid (glibenklamid). BRL 49653C ble administrert 2 mg bd til NIDDM-pasienter som fikk stabile doser glyburid i syv dager. Ingen endringer ble observert i verken 24-timers glukose- eller insulinprofilen, noe som tyder på at den kombinerte behandlingen ikke er assosiert med noen akutt farmakokinetisk interaksjon som sannsynligvis vil resultere i en akutt uheldig farmakodynamisk effekt.

Sikkerheten, toleransen og effekten av BRL 49653C hos pasienter med NIDDM har blitt undersøkt i en fase II, dobbeltblind, placebokontrollert doseresponsstudie. Totalt 380 pasienter fikk enten placebo, 005 mg bid, 0,25 mg bid, 1 mg bid eller 2 mg bid i 12 uker. Analyse av varians viste svært signifikant (p<0,001) behandlingseffekter på fastende blodsukker fra uke 2 og utover, selv om det var klart at et platå som respons ikke var oppnådd ved den høyeste testede dosen. Ved den høyere dosen på 2 mg to ganger daglig var det statistisk signifikante forskjeller sammenlignet med placebo, ved uke 12 for fastende plasmaglukose (-40,1 ​​mg/dL), fruktosamin (-27,1 mmol/L) og insulin (-16 %), og en signifikant reduksjon i hemoglobin Alc (0,4 %). Reduksjonen av fastende glukose i gruppen 2 mg to ganger daglig med en samtidig 16 % reduksjon i insulinnivåer støtter hypotesen om insulinsensibilisering som en virkningsmekanisme for BRL 49653.

Legemidlet ble funnet å være trygt uten negative effekter på vitale tegn, EKG eller klinisk kjemi. 2D M-Mode ekkokardiografi avslørte ingen på venstre ventrikkelmasseeffekt, og de små reduksjonene i hemoglobin 14,5 til 14,3 g/100 ml i gruppen med høyeste dose) og hematokrit (fra 42,6 % til 41,8 %) anses ikke å være klinisk signifikante. Videre ble BRL 49653C funnet å være godt tolerert over doseområdet 0,05-2,0mg bud med en bivirkningsprofil som var lik placebo både kvalitativt og kvantitativt.

I løpet av studien ble totalt 18 alvorlige bivirkninger (sAE) rapportert, 9 under screening/innkjøringsfasen og 9 i løpet av den 12 uker lange randomiseringsperioden. Det var 3 sAE i hver av placebo- og 2,0 mg BRL 49653-gruppene og I i hver av 0,05-, 0,25- og 1,0 mg-gruppene. Det var 2 dødsfall i løpet av studien, ett tilfelle av hjerteinfarkt (2,0 mg-gruppe) hos en 52 år gammel mann ble utpekt som mulig relatert, og det andre tilfellet (0,25 mg-gruppen), en 71 år gammel mann med hjerte- og lungestans, var ikke relatert. Alle andre sAE ble spesifisert av etterforskerne som ikke relatert til prøvemedisinering, bortsett fra 1 tilfelle av treningsindusert ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi hos en 56 år gammel mann som fikk placebo. Årsakssammenheng ble oppgitt som mulig relatert i denne saken.

Minst 30 % av pasientene som initialt behandles med sulfonylurea for NIDDM vil ha dårlig respons, og i de resterende 70 % er den påfølgende sviktfrekvensen ca. 4 % til 5 % per år. BRL 49653C har en annen virkningsmekanisme enn sulfonylureaene, og derfor forventes effekten på fastende plasmaglukose og Hb A1c å være additiv. Siden sirkulatoriske insulinnivåer bør reduseres, og plasmaglukose bør reguleres, forventes disse kombinasjonene også å bremse både progresjonen av diabetiske komplikasjoner og forsinke behovet for eksogent insulin.

Den foreslåtte studien er først og fremst ment å bestemme effektiviteten av BRL 49653C ved å måle glukosehomeostase som bestemt av Hb A1c og fastende plasmaglukose, når det legges til sulfonylureabehandling (sulfonylurea er begrenset til: glibenklamid. glipazid og gliclazid). I tillegg vil den kliniske sikkerheten til BRL 49653C bli vurdert i denne pasientpopulasjonen. Startdosene er valgt basert på doseresponsstudier som undersøkte sikkerhet, tolerabilitet og effekt i USA.

Vennligst se etterforskerbrosjyren for en gjennomgang av de prekliniske og kliniske studiene av BRL 49653C.