En undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​BRL 49653C ved ikke-insulinafhængig diabetes

Ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM) er den mest almindelige form for den hyperglykæmiske tilstand. Selvom NIDDM findes i alle populationer, varierer dens udbredelse meget, afhængigt af alder og race, og ser ud til at være stigende. Det anslås, at NIDOM forekommer hos 5 % af 50-årige voksne og 20 % af den 80-årige befolkning med en lineær progression mellem disse aldersgrupper. Aberrant insulinsekretion fra pancreas-p-celler og insulinresistens i perifert væv med reduceret glukoseoptagelse (især i muskler og lever) er de primære patogene mekanismer, der menes at være ansvarlige for de metaboliske abnormiteter forbundet med NIDDM. Insulinresistens udvikler sig til åbenlys diabetes med en hastighed på cirka 5 % af patienterne om året.

Patienter med insulinresistens, men ingen åbenlys diabetes mellitus, er generelt overvægtige, har normalt en stillesiddende livsstil og har ofte en familiehistorie med diabetes mellitus. Insulin-resistent fænotype er almindeligvis forbundet med kardiovaskulære risikofaktorer såsom hypertension og dyslipidæmi (nedsat HDL og øget VLDL, LDL og triglycerider). Nuværende tilgængelige behandlinger for NIDOM omfatter insulin og orale hypoglykæmiske midler (f. sulfonylurinstofforbindelser og biguanider). Sulfonylurinstoffer opnår blodsukkerkontrol ved at øge insulinsekretionen fra bugspytkirtlen. Der eksisterer dog en betydelig fejlrate for denne behandlingsform, og mange patienter, der har modtaget langtidsbehandling med sulfonylurinstoffer, kræver eksogen insulinbehandling, når der ikke længere er tilstrækkelig insulinsekretion fra bugspytkirtlen (selv som reaktion på sulfonylurinstoffer). Enkeltbehandling med biguanid, metformin eller kombinationsbehandling med et yderligere sulfonylurinstof kan også administreres til NIDDM-patienter. Den samlede effekt af metformin på den glykæmiske kontrol synes dog at være mindre end for sulfonylurinstoffer, og i mange tilfælde stopper kombinationsbehandling ikke behovet for insulin efter en periode.

BRL 49653C er en yderst potent og oralt aktiv anti-diabetisk thiazolidindionforbindelse. Thiazolidindionerne, såsom BRL 49653C, repræsenterer en ny klasse af forbindelser, der virker som "insulinsensibilisatorer" i målvæv. I modsætning til sulfonylurinstoffer forbedrer BRL 49653C musklernes og leverens følsomhed over for insulin. Et middel, der øger insulinfølsomheden, kan være effektivt til at regulere forhøjet blodsukker hos patienter med NIDDM og kan teoretisk være gavnligt til at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af ​​sygelige komplikationer af denne sygdom. BRL 49653C øger ikke pancreas insulinsekretion; derfor bør behandling med BRL 49653C ikke have potentialet til at udmatte bugspytkirtelfunktionen eller fremkalde den uheldige virkning af hypoglykæmi (en potentiel komplikation ved behandling med sulfonylurinstoffer).

Ved dyreforsøg har gentagen oral administration af BRL 49653C været effektiv til at reducere hyperglykæmi, hyperinsulinemi, hypertriglyceridæmi og frie fedtsyrer forbundet med insulin-resistente modeller af NIDDM2. Hos genetisk overvægtige mus blev styrken af ​​BRL49653C som et antihyperglykæmisk middel sammenlignet med konkurrerende insulinsensibilisatorer, og BRL 49653C blev bevist at være mindst 100 gange mere potent end CS-045 (troglitazon) og mindst 30 gange mere potent end pioglitazon.

Seks måneders toksikologiske fund lignede dem, der blev observeret i en måneds undersøgelser. Se Investigator Brochure for mere detaljerede oplysninger om prækliniske undersøgelser og farmakologi, metabolisme og toksikologi af BRL 49653C.

Til dato har syv afsluttede fase I-studier vist, at BRL 49653C er sikker og veltolereret. Niveauerne af eksponering for BRL 49653C har vist sig at være ens i både fodret og fastende tilstand, og farmakokinetisk analyse har ikke vist tegn på akkumulering efter 10 dage én gang daglig dosis på 1 til 5 mg hos overvægtige frivillige. I alt 140 frivillige modtog BRL 49653C i doser på 0,2 til 20 mg (20 mg dosis er ca. 4 til 5 gange højere end doser, der forventes at blive givet til NIDDM-patienter). Af disse modtog 140 forsøgspersoner, 91 en eller flere enkeltdoser af BRL 49653C op til 20 mg. Dette omfatter 10 raske ældre mænd (>= 65 år). Derudover har 49 overvægtige forsøgspersoner modtaget doser på op til 5 mg/dag i 10 på hinanden følgende dage.

SmithKline Beecham Fase I kliniske undersøgelser har vist, at BRL 49653C er sikker og veltolereret. Den hyppigst observerede uønskede oplevelse var hovedpine. Alvorlige bivirkninger af forbigående asymptomatisk accelereret unifokal ventrikulær rytme af mindre end 10 sekunders varighed blev observeret hos to frivillige. Arytmierne blev noteret 27 minutter og 2 timer og 20 minutter efter administration af en enkelt dosis BRL 49653C 2 mg. Varmere overvågning blev udført i to undersøgelser for at evaluere arytmogeniciteten af ​​BRL 49653C. Undersøgelse 002 var et placebokontrolleret, 10 dages gentaget dosis, to-perioders, periodeafbalanceret, cross-over-studie inden for hver af tre dosisgrupper (1, 2 eller 5 mg) af BRL 49653C. Studie 016 var en enkeltdosis, dobbeltblind, randomiseret (med hensyn til placebo-rækkefølgen), placebokontrolleret, fem-perioders cross-over, oral dosisstigningsundersøgelse, hvor hver forsøgsperson modtog en tilfældigt allokeret placebo og fire doser BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). I begge disse undersøgelser var der ingen evidens for protokoldefineret forekomst af ventrikulær takykardi, ventrikulær premature beats eller supraventrikulær takykardi.

En nylig undersøgelse med en anden thiazolidindionforbindelse, troglitazon, har vist, at der ikke er nogen stigning i hjertemasse eller nedsat hjertefunktion hos patienter med NIDDM. Tværtimod blev disse patienter observeret at have fald i systemisk vaskulær modstand med øget hjertevolumen og slagvolumen. Andre undersøgelser, der undersøger thiazolidindioner, har vist gavnlige virkninger på hæmoglobin A1c med statistisk signifikante fald, hvilket indikerer gavnlige virkninger på glukosehomeostase over perioder.

BRL 49653C er også blevet undersøgt i kombination med glyburid (glibenclamid). BRL 49653C blev administreret 2 mg bd til NIDDM-patienter, der modtog stabile doser af glyburid i syv dage. Der blev ikke observeret ændringer i hverken 24-timers glucose- eller insulinprofilerne, hvilket tyder på, at den kombinerede behandling ikke er forbundet med nogen akut farmakokinetisk interaktion, der sandsynligvis ville resultere i en akut uheldig farmakodynamisk effekt.

Sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​BRL 49653C hos patienter med NIDDM er blevet undersøgt i et fase II, dobbeltblindt, placebokontrolleret dosisresponsstudie. I alt 380 patienter modtog enten placebo, 005 mg bid, 0,25 mg bid, 1 mg bid eller 2 mg bid i 12 uger. Analyse af varians viste meget signifikant (p<0,001) behandlingseffekter på fastende blodsukker fra uge 2 og frem, selvom det var tydeligt, at et plateau som respons ikke var opnået ved den højeste testede dosis. Ved den højere dosis på 2 mg to gange dagligt var der statistisk signifikante forskelle sammenlignet med placebo i uge 12 for fastende plasmaglukose (-40,1 ​​mg/dL), fructosamin (-27,1 mmol/L) og insulin (-16 %), og en signifikant reduktion i hæmoglobin Alc (0,4%). Sænkningen af ​​fastende glukose i gruppen 2 mg to gange dagligt med et samtidig fald på 16 % i insulinniveauer understøtter hypotesen om insulinsensibilisering som en virkningsmekanisme for BRL 49653.

Lægemidlet viste sig at være sikkert uden negative virkninger på vitale tegn, EKG eller klinisk kemi. 2D M-Mode ekkokardiografi afslørede ingen påvirkninger af venstre ventrikulær masse, og de små reduktioner i hæmoglobin 14,5 til 14,3 g/100 ml i den højeste dosis gruppe) og hæmatokrit (fra 42,6 % til 41,8 %) anses ikke for at være klinisk signifikante. Endvidere blev BRL 49653C fundet at være veltolereret over dosisområdet 0,05-2,0 mg bud med en bivirkningsprofil, der både kvalitativt og kvantitativt lignede placebo.

I løbet af undersøgelsen blev der rapporteret i alt 18 alvorlige bivirkninger (sAE), 9 under screenings-/indkøringsfasen og 9 under den 12 uger lange randomiseringsperiode. Der var 3 sAE i hver af placebo- og 2,0 mg BRL 49653-grupperne og I i hver af 0,05-, 0,25- og 1,0 mg-grupperne. Der var 2 dødsfald under undersøgelsen, et tilfælde af myokardieinfarkt (2,0 mg-gruppe) hos en 52-årig mand blev udpeget som muligvis relateret, og det andet tilfælde (0,25 mg-gruppen), en 71-årig mand med hjerte-lungestop, var ingen forbindelse. Alle andre sAE blev specificeret af efterforskerne som værende ikke relateret til forsøgsmedicin, bortset fra 1 tilfælde af træningsinduceret ikke-vedvarende ventrikulær takykardi hos en 56-årig mand, der fik placebo. Årsagssammenhæng blev angivet som muligvis relateret i dette tilfælde.

Mindst 30 % af de patienter, der initialt behandles med sulfonylurinstoffer for NIDDM, vil have et dårligt respons, og i de resterende 70 % er den efterfølgende fejlrate ca. 4 % til 5 % om året. BRL 49653C har en anden virkningsmekanisme end sulfonylurinstofferne, og derfor forventes virkningerne på fastende plasmaglukose og Hb A1c at være additive. Da cirkulatoriske insulinniveauer bør falde, og plasmaglucose bør reguleres, forventes disse kombinationer også at bremse både progressionen af ​​diabetiske komplikationer og forsinke behovet for eksogent insulin.

Den foreslåede undersøgelse er primært beregnet til at bestemme effektiviteten af ​​BRL 49653C ved at måle glukosehomeostase som bestemt af Hb A1c og fastende plasmaglukose, når det tilføjes til sulfonylurinstofbehandling (sulfonylurinstoffer er begrænset til: glibenclamid. glipazid og gliclazid). Derudover vil den kliniske sikkerhed af BRL 49653C blive vurderet i denne patientpopulation. Startdoserne er udvalgt baseret på dosis-responsundersøgelser, der undersøgte sikkerhed, tolerabilitet og effekt i USA.

Se Investigator Brochure for en gennemgang af de prækliniske og kliniske undersøgelser af BRL 49653C.