Um estudo para avaliar a eficácia e segurança de BRL 49653C em diabetes não dependente de insulina

A diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) é a forma mais comum do estado hiperglicémico. Embora a NIDDM exista em todas as populações, sua prevalência varia muito, dependendo da idade e da raça, e parece estar aumentando. Estima-se que a NIDOM ocorra em 5% dos adultos de 50 anos e 20% da população de 80 anos com progressão linear entre essas faixas etárias. A secreção aberrante de insulina pelas células p pancreáticas e a resistência à insulina nos tecidos periféricos com captação reduzida de glicose (particularmente no músculo e no fígado) são os principais mecanismos patogênicos que se acredita serem responsáveis ​​pelas anormalidades metabólicas associadas ao DMNID. A resistência à insulina progride para diabetes evidente na taxa de aproximadamente 5% dos pacientes por ano.

Pacientes com resistência à insulina, mas sem diabetes mellitus evidente, geralmente estão acima do peso, geralmente têm um estilo de vida sedentário e frequentemente têm história familiar de diabetes mellitus. O fenótipo de resistência à insulina é comumente associado a fatores de risco cardiovascular, como hipertensão e dislipidemia (diminuição do HDL e aumento de VLDL, LDL e triglicerídeos). As terapias atuais disponíveis para NIDOM incluem insulina e agentes hipoglicemiantes orais (p. compostos de sulfonilureia e biguanidas). As sulfonilureias alcançam o controle da glicose no sangue aumentando a secreção pancreática de insulina. No entanto, existe uma taxa de falha significativa para este modo de tratamento, e muitos pacientes que receberam tratamento de longo prazo com sulfonilureias requerem terapia com insulina exógena quando não há mais secreção pancreática adequada de insulina (mesmo em resposta às sulfonilureias). Terapia única com biguanida, metformina ou terapia combinada com uma sulfonilureia adicional também pode ser administrada a pacientes com DMNID. No entanto, o efeito global da metformina no controle glicêmico parece ser menor do que o das sulfonilureias e, em muitos casos, a terapia combinada não elimina a necessidade de insulina após um período de tempo.

BRL 49653C é um composto tiazolidinediona antidiabético altamente potente e oralmente ativo. As tiazolidinedionas como BRL 49653C representam uma nova classe de compostos que atuam como "sensibilizadores de insulina" em tecidos-alvo. Ao contrário das sulfonilureias, o BRL 49653C melhora a sensibilidade do músculo e do fígado à insulina. Um agente que aumenta a sensibilidade à insulina pode ser eficaz na regulação da glicose sanguínea elevada em pacientes com DMNID e teoricamente pode ser benéfico na redução da frequência e gravidade das complicações mórbidas desta doença. BRL 49653C não aumenta a secreção pancreática de insulina; portanto, o tratamento com BRL 49653C não deve ter o potencial de esgotar a função pancreática ou produzir o efeito adverso da hipoglicemia (uma complicação potencial do tratamento com sulfonilureias).

Em testes com animais, a administração oral repetida de BRL 49653C foi eficaz na redução da hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e ácidos graxos livres associados a modelos de NIDDM2 resistentes à insulina. No camundongo geneticamente obeso, a potência de BRL49653C como um agente anti-hiperglicêmico foi comparada com sensibilizadores de insulina concorrentes, e BRL 49653C provou ser pelo menos 100 vezes mais potente que CS-045 (troglitazona) e pelo menos 30 vezes mais potente que a pioglitazona.

Os achados toxicológicos de seis meses foram semelhantes aos observados em estudos de um mês. Consulte a Brochura do Investigador para obter informações mais detalhadas sobre estudos pré-clínicos e farmacologia, metabolismo e toxicologia de BRL 49653C.

Até o momento, sete estudos de Fase I concluídos mostraram que o BRL 49653C é seguro e bem tolerado. Os níveis de exposição ao BRL 49653C demonstraram ser semelhantes tanto no estado alimentado quanto no estado de jejum, e a análise farmacocinética não mostrou evidência de acúmulo após 10 dias de dose única diária de 1 a 5 mg em voluntários obesos. Um total de 140 voluntários receberam BRL 49653C variando em doses de 0,2 a 20 mg (a dose de 20 mg é aproximadamente 4 a 5 vezes maior do que as doses esperadas para serem administradas a pacientes com DMNID). Destes, 140 indivíduos, 91 receberam uma ou mais doses únicas de BRL 49653C até 20 mg. Isso inclui 10 homens idosos saudáveis ​​(>= 65 anos de idade). Além disso, 49 indivíduos obesos receberam dosagens de até 5 mg/dia por 10 dias consecutivos.

Os estudos clínicos de Fase I da SmithKline Beecham demonstraram que o BRL 49653C é seguro e bem tolerado. A experiência adversa mais frequentemente observada foi dor de cabeça. Experiências adversas graves de ritmo ventricular unifocal acelerado assintomático transitório com menos de 10 segundos de duração foram observadas em dois voluntários. As arritmias foram observadas aos 27 minutos e 2 horas e 20 minutos após a administração de uma dose única de BRL 49653C 2mg. O monitoramento mais quente foi realizado em dois estudos para avaliar a arritmogenicidade de BRL 49653C. O estudo 002 foi um estudo controlado por placebo, dose repetida de 10 dias, dois períodos, período balanceado, estudo cruzado, dentro de cada um dos três grupos de dose (1, 2 ou 5 mg) de BRL 49653C. O estudo 016 foi um estudo de dose única, duplo-cego, randomizado (em relação à ordem do placebo), controlado por placebo, cruzado de cinco períodos, estudo de aumento da dose oral em que cada indivíduo recebeu um placebo alocado aleatoriamente e quatro doses de BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). Em ambos os estudos, não houve evidência de incidência definida pelo protocolo de taquicardia ventricular, batimentos ventriculares prematuros ou taquicardia supraventricular.

Um estudo recente com outro composto de tiazolidinediona, troglitazona, mostrou que não há aumento na massa cardíaca ou comprometimento da função cardíaca em pacientes com DMNID. Ao contrário, observou-se que esses pacientes apresentavam diminuição da resistência vascular sistêmica, com aumento do débito cardíaco e do volume sistólico. Outros estudos que examinaram as tiazolidinedionas mostraram efeitos benéficos na hemoglobina A1c com reduções estatisticamente significativas indicando efeitos benéficos na homeostase da glicose ao longo de períodos de tempo.

BRL 49653C também foi examinado em combinação com gliburida (glibenclamida). BRL 49653C foi administrado 2 mg bd a pacientes com NIDDM recebendo doses estáveis ​​de gliburida por sete dias. Não foram observadas alterações nos perfis de glicose ou insulina de 24 horas, sugerindo que o tratamento combinado não está associado a nenhuma interação farmacocinética aguda que provavelmente resultaria em um efeito farmacodinâmico adverso agudo.

A segurança, tolerabilidade e eficácia de BRL 49653C em pacientes com NIDDM foi examinada em um estudo de resposta à dose controlada por placebo, fase II, duplo-cego. Um total de 380 pacientes receberam placebo, 005mg bid, 0,25mg bid, 1mg bid ou 2mg bid por 12 semanas. A análise de variância mostrou alta significância (p<0,001) efeitos do tratamento na glicemia em jejum a partir da semana 2, embora tenha ficado claro que um platô em resposta não foi alcançado na dose mais alta testada. Na dose mais alta de 2mg bid, houve diferenças estatisticamente significativas em comparação com o placebo, na semana 12 para glicemia de jejum (-40,1 ​​mg/dL), frutosamina (-27,1 mmol/L) e insulina (-16%), e uma redução significativa da hemoglobina Alc (0,4%). A redução da glicemia de jejum no grupo de 2mg bid com uma diminuição concomitante de 16% nos níveis de insulina suporta a hipótese de sensibilização à insulina como um mecanismo de ação para BRL 49653.

A droga foi considerada segura, sem efeitos adversos nos sinais vitais, ECG ou química clínica. A ecocardiografia 2D M-Mode não revelou efeitos de massa ventricular esquerda, e as pequenas reduções na hemoglobina (14,5 a 14,3 g/100ml no grupo de dose mais alta) e hematócrito (de 42,6% para 41,8%) não são consideradas clinicamente significativas. Além disso, BRL 49653C foi bem tolerado na faixa de dose de 0,05-2,0 mg lance com um perfil de eventos adversos que foi semelhante ao placebo, tanto qualitativa quanto quantitativamente.

Durante o estudo, um total de 18 eventos adversos graves (sAE) foram relatados, 9 durante a fase de triagem/execução e 9 durante o período de randomização de 12 semanas. Houve 3 sAE em cada um dos grupos placebo e 2,0mg BRL 49653 e 1 em cada um dos grupos 0,05, 0,25 e 1,0mg. Houve 2 mortes durante o estudo, um caso de infarto do miocárdio (grupo 2,0mg) em um homem de 52 anos foi designado como possivelmente relacionado, e o outro caso (grupo 0,25mg), um homem de 71 anos com parada cardiorrespiratória, foi não relacionado. Todos os outros sAEs foram especificados pelos investigadores como não relacionados à medicação em estudo, exceto 1 caso de taquicardia ventricular não sustentada induzida por exercício em um homem de 56 anos recebendo placebo. A relação causal foi dada como possivelmente relacionada neste caso.

Pelo menos 30% dos pacientes inicialmente tratados com sulfonilureias para NIDDM terão uma resposta ruim e nos 70% restantes a taxa de falha subsequente é de aproximadamente 4% a 5% ao ano. BRL 49653C tem um mecanismo de ação diferente das sulfonilureias e, portanto, espera-se que os efeitos na glicemia de jejum e na Hb A1c sejam aditivos. Uma vez que os níveis circulatórios de insulina devem diminuir e a glicose plasmática deve ser regulada, essas combinações também devem retardar a progressão das complicações diabéticas e retardar a necessidade de insulina exógena.

O estudo proposto destina-se principalmente a determinar a eficácia do BRL 49653C pela medida da homeostase da glicose, conforme determinado pela Hb A1c e glicose plasmática em jejum, quando adicionado à terapia com sulfonilureia (as sulfonilureias são limitadas a: glibenclamida. glipazida e gliclazida). Além disso, a segurança clínica do BRL 49653C será avaliada nesta população de pacientes. As doses iniciais foram selecionadas com base em estudos de resposta à dose que examinam segurança, tolerabilidade e eficácia nos EUA.

Consulte a Brochura do Investigador para obter uma revisão dos estudos pré-clínicos e clínicos de BRL 49653C.