Tutkimus BRL 49653C:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi insuliinista riippumattomassa diabeteksessa

Insuliinista riippumaton diabetes mellitus (NIDDM) on hyperglykeemisen tilan yleisin muoto. Vaikka NIDDM:ää esiintyy kaikissa populaatioissa, sen esiintyvyys vaihtelee suuresti iän ja rodun mukaan ja näyttää kasvavan. On arvioitu, että NIDOM esiintyy 5 %:lla 50-vuotiaista aikuisista ja 20 %:lla 80-vuotiaista väestöstä, ja näiden ikäryhmien välillä on lineaarinen eteneminen. Poikkeava insuliinin eritys haiman p-soluista ja insuliiniresistenssi perifeerisissä kudoksissa, joissa on vähentynyt glukoosinotto (erityisesti lihaksissa ja maksassa), ovat ensisijaisia ​​patogeenisiä mekanismeja, joiden uskotaan olevan vastuussa NIDDM:ään liittyvistä metabolisista poikkeavuuksista. Insuliiniresistenssi etenee selväksi diabetekseksi noin 5 %:lla potilaista vuodessa.

Potilaat, joilla on insuliiniresistenssiä, mutta joilla ei ole ilmeistä diabetes mellitusta, ovat yleensä ylipainoisia, he elävät yleensä istumista ja heidän suvussa on usein esiintynyt diabetes mellitusta. Insuliiniresistentti fenotyyppi liittyy yleisesti kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin, kuten verenpainetautiin ja dyslipidemiaan (pienentynyt HDL ja kohonnut VLDL, LDL ja triglyseridit). Nykyisin saatavilla olevia NIDOM-hoitoja ovat insuliini ja suun kautta otettavat hypoglykeemiset aineet (esim. sulfonyyliureayhdisteet ja biguanidit). Sulfonyyliureat säätelevät verensokeria lisäämällä haiman insuliinin eritystä. Kuitenkin tämän hoitomuodon epäonnistumisten määrä on merkittävä, ja monet potilaat, jotka ovat saaneet pitkäaikaista sulfonyyliureahoitoa, tarvitsevat eksogeenistä insuliinihoitoa, kun haiman insuliinin eritys ei ole enää riittävä (jopa vasteena sulfonyyliureoille). NIDDM-potilaille voidaan antaa myös yksittäishoitoa biguanidilla, metformiinilla tai yhdistelmähoitoa ylimääräisen sulfonyyliurean kanssa. Metformiinin kokonaisvaikutus glukoositasapainoon näyttää kuitenkin olevan pienempi kuin sulfonyyliureoiden, ja monissa tapauksissa yhdistelmähoito ei lopeta insuliinin tarvetta tietyn ajan kuluttua.

BRL 49653C on erittäin tehokas ja suun kautta otettava diabetesta ehkäisevä tiatsolidiinidioniyhdiste. Tiatsolidiinidionit, kuten BRL 49653C, edustavat uutta luokkaa yhdisteitä, jotka toimivat "insuliiniherkistäjänä" kohdekudoksissa. Toisin kuin sulfonyyliureat, BRL 49653C parantaa lihaksen ja maksan herkkyyttä insuliinille. Aine, joka lisää insuliiniherkkyyttä, voi olla tehokas säätelemään kohonnutta verensokeria potilailla, joilla on NIDDM, ja se voi teoriassa olla hyödyllinen vähentämään tämän taudin sairaalloisten komplikaatioiden esiintymistiheyttä ja vakavuutta. BRL 49653C ei lisää haiman insuliinin eritystä; Tästä syystä BRL 49653C:n hoidon ei pitäisi heikentää haiman toimintaa tai aiheuttaa hypoglykemiaa (mahdollinen sulfonyyliureahoidon komplikaatio).

Eläinkokeissa BRL 49653C:n toistuva oraalinen antaminen on vähentänyt tehokkaasti hyperglykemiaa, hyperinsulinemiaa, hypertriglyseridemiaa ja vapaita rasvahappoja, jotka liittyvät NIDDM2:n insuliiniresistentteihin malleihin. Geneettisesti lihavilla hiirillä BRL49653C:n tehoa verensokeria alentavana aineena verrattiin kilpaileviin insuliiniherkistysaineisiin, ja BRL 49653C:n osoitettiin olevan vähintään 100 kertaa tehokkaampi kuin CS-045 (troglitatsoni) ja vähintään 30 kertaa tehokkaampi. voimakkaampi kuin pioglitatsoni.

Kuuden kuukauden toksikologiset löydökset olivat samanlaisia ​​kuin kuukauden tutkimuksissa havaitut. Katso tutkijan esitteestä yksityiskohtaisempia tietoja prekliinisistä tutkimuksista ja BRL 49653C:n farmakologiasta, aineenvaihdunnasta ja toksikologiasta.

Tähän mennessä seitsemän valmistunutta I vaiheen tutkimusta ovat osoittaneet BRL 49653C:n olevan turvallinen ja hyvin siedetty. BRL 49653C:lle altistumisen tasojen on osoitettu olevan samankaltaisia ​​sekä ruokailun että paaston jälkeen, eikä farmakokineettinen analyysi ole osoittanut merkkejä kertymisestä 10 päivän ajan kerran vuorokaudessa annetun 1–5 mg:n annoksen jälkeen lihavilla vapaaehtoisilla. Yhteensä 140 vapaaehtoista sai BRL 49653C:tä 0,2–20 mg:n annoksina (20 mg:n annos on noin 4–5 kertaa suurempi kuin NIDDM-potilaille odotettavissa olevat annokset). Näistä 140 henkilöä, 91 sai yhden tai useamman kerta-annoksen BRL 49653C:tä 20 mg:aan asti. Tämä sisältää 10 tervettä iäkästä miestä (>= 65-vuotias). Lisäksi 49 liikalihavaa henkilöä on saanut annoksia jopa 5 mg/vrk 10 peräkkäisenä päivänä.

SmithKline Beecham Phase I kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet BRL 49653C:n olevan turvallinen ja hyvin siedetty. Yleisin haitallinen kokemus oli päänsärky. Kahdella vapaaehtoisella havaittiin vakavia haittavaikutuksia ohimenevästä oireettomasta kiihtyvästä unifokaalisesta kammiorytmistä, joka kesti alle 10 sekuntia. Rytmihäiriöt havaittiin 27 minuuttia ja 2 tuntia ja 20 minuuttia kerta-annoksen BRL 49653C 2 mg annon jälkeen. Kuumempi seuranta suoritettiin kahdessa tutkimuksessa BRL 49653C:n arytmogeenisuuden arvioimiseksi. Tutkimus 002 oli lumelääkekontrolloitu, 10 päivän toistuva annos, kahden jakson, jaksottainen, ristikkäinen tutkimus, joka sisälsi jokaisessa kolmessa BRL 49653C:n annosryhmässä (1, 2 tai 5 mg). Tutkimus 016 oli kerta-annos, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu (lumeen järjestyksen suhteen), lumekontrolloitu, viiden jakson ristikkäinen, suun kautta otettavaa annosta nostava tutkimus, jossa jokainen koehenkilö sai satunnaisesti jaettua lumelääkettä ja neljä annosta BRL 49653C ( 5, 10, 15, 20 mg). Kummassakaan näissä tutkimuksissa ei ollut näyttöä protokollan määrittämästä kammiotakykardian, ennenaikaisten kammioiskujen tai supraventrikulaarisen takykardian esiintyvyydestä.

Äskettäinen tutkimus toisella tiatsolidiinidioniyhdisteellä, troglitatsonilla, on osoittanut, että NIDDM-potilailla ei ole lisääntynyt sydämen massa tai sydämen toimintahäiriö. Päinvastoin, näillä potilailla havaittiin systeemisen verisuonten vastuksen alenemista, mikä lisää sydämen minuuttitilavuutta ja aivohalvauksen tilavuutta. Muut tiatsolidiinidioneja tutkivat tutkimukset ovat osoittaneet edullisia vaikutuksia hemoglobiini A1c:hen tilastollisesti merkitsevästi vähentyen, mikä osoittaa hyödyllisiä vaikutuksia glukoosin homeostaasiin tietyn ajan kuluessa.

BRL 49653C on myös tutkittu yhdessä glyburidin (glibenklamidin) kanssa. BRL 49653C:tä annettiin 2 mg bd NIDDM-potilaille, jotka saivat stabiileja annoksia glyburidia seitsemän päivän ajan. Mitään muutoksia ei havaittu 24 tunnin glukoosi- tai insuliiniprofiileissa, mikä viittaa siihen, että yhdistelmähoitoon ei liity mitään akuuttia farmakokineettistä yhteisvaikutusta, joka todennäköisesti johtaisi akuuttiin, ei-toivottuun farmakodynamiikkaan.

BRL 49653C:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa NIDDM-potilailla on tutkittu faasin II kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa annosvastetutkimuksessa. Yhteensä 380 potilasta sai lumelääkettä, 005 mg kahdesti, 0,25 mg, 1 mg tai 2 mg kahdesti 12 viikon ajan. Varianssianalyysi osoitti erittäin merkitsevän (p<0,001) hoidon vaikutukset veren paastoglukoosiin viikosta 2 eteenpäin, vaikka oli selvää, että vastetasannetta ei ollut saavutettu suurimmalla testatulla annoksella. Suuremmalla annoksella, 2 mg kahdesti kahdesti, oli tilastollisesti merkitseviä eroja lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 12 plasman paastoglukoosin (-40,1 ​​mg/dl), fruktosamiinin (-27,1 mmol/l) ja insuliinin (-16 %) osalta. hemoglobiinin Alc merkittävä lasku (0,4 %). Paastoglukoosin aleneminen 2 mg kahdesti päivässä saaneessa ryhmässä ja samaan aikaan 16 %:n lasku insuliinitasoissa tukee hypoteesia insuliiniherkistymisestä BRL 49653:n vaikutusmekanismina.

Lääkkeen todettiin olevan turvallinen, eikä sillä ollut haitallisia vaikutuksia elintoimintoihin, EKG:hen tai kliiniseen kemiaan. 2D M-Mode echokardiografia ei paljastanut vasempaan kammion massaan kohdistuvia vaikutuksia, eikä hemoglobiinin (14,5–14,3 g/100 ml) ja hematokriitin (42,6 %:sta 41,8 %:iin) pienentymistä pidetä kliinisesti merkittävinä. Lisäksi BRL 49653C:n todettiin olevan hyvin siedetty annosalueella 0,05-2,0 mg tarjouksen haittavaikutusprofiililla, joka oli samanlainen kuin lumelääke sekä laadullisesti että määrällisesti.

Tutkimuksen aikana raportoitiin yhteensä 18 vakavaa haittatapahtumaa (sAE), 9 seulonta-/sisääntulovaiheen aikana ja 9 12 viikon satunnaistamisjakson aikana. Kussakin lumelääke- ja 2,0 mg BRL 49653 -ryhmässä oli 3 sAE:tä ja minä kussakin 0,05, 0,25 ja 1,0 mg:n ryhmässä. Tutkimuksen aikana kuoli 2 henkilöä, yksi sydäninfarktitapaus (2,0 mg:n ryhmä) 52-vuotiaalla miehellä todettiin mahdollisesti liittyväksi, ja toinen tapaus (0,25 mg:n ryhmä), 71-vuotias mies, jolla oli sydänpysähdys. ei liity toisiinsa. Tutkijat määrittelivät kaikki muut haittavaikutukset liittymättömiksi koelääkkeeseen, lukuun ottamatta yhtä rasituksen aiheuttamaa ei-pitkittyvää kammiotakykardiaa 56-vuotiaalla miehellä, joka sai lumelääkettä. Syy-yhteys mainittiin tässä tapauksessa mahdollisesti liittyvänä.

Vähintään 30 %:lla potilaista, joita alun perin hoidettiin sulfonyyliureoilla NIDDM:n vuoksi, vaste on huono, ja lopuilla 70 %:lla myöhempi epäonnistumisaste on noin 4-5 % vuodessa. BRL 49653C:llä on erilainen vaikutusmekanismi kuin sulfonyyliureoilla, ja siksi vaikutukset plasman paastoglukoosiin ja Hb A1c:hen ovat additiivisia. Koska verenkierron insuliinitasojen pitäisi laskea ja plasman glukoosipitoisuutta pitäisi säädellä, näiden yhdistelmien odotetaan myös hidastavan sekä diabeettisten komplikaatioiden etenemistä että viivästävän eksogeenisen insuliinin tarvetta.

Ehdotetun tutkimuksen tarkoituksena on ensisijaisesti määrittää BRL 49653C:n tehokkuus Hb A1c:n määrittämän glukoosin homeostaasin ja plasman paastoglukoosin avulla, kun se lisätään sulfonyyliureahoitoon (sulfonyyliureat rajoittuvat: glibenklamidi). glipatsidi ja gliklatsidi). Lisäksi BRL 49653C:n kliininen turvallisuus arvioidaan tässä potilaspopulaatiossa. Aloitusannokset on valittu turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa USA:ssa tutkivien annosvastetutkimusten perusteella.

Katso Tutkijaesitteestä katsaus BRL 49653C:n prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista.