重度の気分調節障害の特徴付けと逐次薬物療法

バックグラウンド

小児双極性障害と診断される頻度の増加は、小児および思春期の精神医学における最大の論争の 1 つとして浮上しています。 注意欠陥/多動性障害 (ADHD) の思春期前の子供の 20% が若年性躁病の基準を満たしているという報告から始まり、典型的な成人と比較して、双極性児は多幸感よりもイライラしやすく、一時的なものよりも慢性的であるという見解が生まれました。 同時に、小児双極性障害の入院患者の退院数が 4 倍から 6 倍に増加し、オフィスベースの訪問が 40 倍に増加しましたが、これらの多くは正式な診断および統計マニュアル (DSM) の基準を満たしていませんでした。 衝動的で不安定な行動をとる子供は、双極性障害と診断される傾向があるという懸念が提起されています.

狭い対広い小児双極性表現型の区別を提案することにより、有効な症状の境界を知らせようとした人もいます。 狭い表現型は、誇大性と多幸感の個別のエピソードを含む、躁病または軽躁病の厳密な DSM 基準によって定義されました。 対照的に、重度の気分調節障害（SMD）とも呼ばれる広範な表現型は、誇大性と多幸感の特徴的な症状を欠くが、重度の過敏性と過覚醒に代表される慢性の非一時的な病気によって定義されました。 国立精神衛生研究所 (NIMH) での研究では、思春期の過敏性のパターンは安定しており、明確であり、一時的な過敏性は躁病や単純恐怖症につながり、慢性的な過敏性は診断されたうつ病や ADHD につながることが示されました。 構造化された評価では、SMD の子供は大うつ病 (20%)、不安 (64%)、反抗挑戦性障害 (83%)、および ADHD (87%) の併存率が高かった。 他の人は、ADHDと不安の割合が増加していることも発見しました. さらに、広い表現型と狭い表現型は、脳波 (EEG) 測定に従って区別できます。 SMD の若者は、機能不全の家族関係と相関する顔の感情認識障害を持っており、注意のタスク中に感情的な気晴らしの影響をあまり受けませんでした。 最近の研究では、うつ病に似た扁桃体の低活性化のパターンが明らかになり、慢性的な過敏性とその後のうつ病エピソードとの関連性がさらに裏付けられました.

小児の DSM 双極性障害の過剰診断の認識に対応して、「古典的な」成人双極性表現型が思春期前の若者に実際に発生するという認識、および SMD が明確な行動および/または生物学的症候群であるという認識の増加、DSM-5 小児障害ワークグループは、不快気分を伴う気性調節障害 (TDD) という名前の新しい診断カテゴリを提案しました。 TDD の基準は主に SMD に基づいていましたが、過覚醒の要件が削除され、発症年齢と除外基準に小さな変更が加えられました。 SMD とは異なり、TDD には実証された科学的根拠や先行研究の歴史がありません。 そのため、現時点では、TDD の作業が進むにつれて得られた情報がすぐに適用できることを期待して、より確立された SMD カテゴリの研究を続けることが賢明であるように思われます。

ある予備報告では、SMD の生涯有病率は 9 歳から 19 歳の間で 3.3% であることが示唆されています。 最近の縦断的研究では、SMD の子供が大人の気分障害や不安障害、薬物乱用、自殺傾向、および全体的な機能低下の割合が増加していることがさらに示されています。 この重大な罹患率を考えると、研究者が慢性的な過敏性と情緒不安定性を持つ子供たちの理解を深めることが不可欠です。 小児期の衝動的な攻撃は、現在定義されている診断カテゴリを横断する重要な公衆衛生上の懸念として特定されています。 これらの若者は、学校への適応、仲間との交流、認知障害、問題解決、および身体的虐待に関する困難の増加を示しています。

現在のコミュニティの実践では、衝動的な攻撃性を持つ子供に対する第 2 世代の抗精神病薬の使用が強調されています。 リスペリドンは広汎性発達障害に関連する過敏症に有効であることが証明されており [25,26]、第 2 世代抗精神病薬は小児の双極性障害に有効ですが、これらの薬剤は著しい体重増加やその他の代謝効果と関連しています。 これらの薬の使用は、心理社会的介入の利用の減少と関連しています。 SMD と ADHD、不安神経症、および単極性うつ病との関係を考えると、気分安定剤、抗うつ剤、覚醒剤など、標的を絞った効果とより優れた副作用プロファイルを持つ他のクラスの薬物の調査は、確かに正当化されます。 実際、DSM-5 ワークグループは、覚醒剤と SSRI が SMD に冒された若者の第一選択治療となるべきかどうかを評価することが「非常に重要」であると述べて、臨床試験を具体的に呼びかけています。 SMD の若者を対象とした唯一の公開された投薬試験は、NIMH の壁内グループが実施したリチウムの二重盲検プラセボ対照研究であり、効果を実証できませんでした。 その他の有益な調査には、ADHD に加えて反抗挑発性障害および攻撃性に対するメチルフェニデートとプラセボの小規模な肯定的な研究、ADHD および攻撃性に対する非盲検覚醒剤とその後のアジュバント divalproex とプラセボ、および治療を伴う ADHD における二重盲検リスペリドンとプラセボによる覚醒剤増強が含まれます。抵抗力のある攻撃。 これらの研究は、デザインとアウトカム指標の選択において著しく不均一です。 反応の明確な予測因子は報告されていません。

既存の SMD 研究のほとんどは、NIMH の 1 つの学内グループによって実施されてきました。 結果が幅広い臨床設定に一般化されることを保証するために、SMD の調査を他の研究グループに拡大することが不可欠です。 その後の診断分類の取り組みに役立つ臨床現象学を明らかにするには、追加の研究が必要です。 将来の臨床介入研究のための適切な基盤を確立するために、さらなる作業も必要です。 これには、SMD の管理に役立つ可能性のあるさまざまな投薬クラスのパイロット研究、および投薬と心理社会的介入試験の両方で役立つ可能性が高いさまざまなアウトカム指標の調査が含まれる必要があります。

概要

この研究には、併存する精神病理学、言語障害、神経認知、およびEEGの評価を含む、SMDの基準を満たす65人の患者の包括的な表現型が含まれます。 潜在的なエンドフェノタイプと診断境界は、非臨床対照と同様に、内在化障害と外在化障害を持つ子供と青年の既存の大規模なデータベースに関連して評価されます。 SMDの適格な参加者は、非盲検リスデキサンフェタミン（LDX）の最初の4週間の滴定とそれに続くランダム化されたフルオキセチンまたはプラセボによる8週間の補助療法による逐次薬物療法のパイロット研究に進みます。 統計分析は、他の障害と比較して SMD の診断境界に対処し、SMD に対する覚醒剤および SSRI 治療の潜在的な有効性と忍容性の初期決定を強調します。 将来の大規模な研究を見越して、効果の大きさの推定と最適な結果の測定値の決定にさらに重点が置かれるでしょう。

プロジェクトの訪問と手順

ベースライン訪問（0週）に続いて、適格な参加者は、研究週1、2、および3の間に、低、中、および高用量のLDXをそれぞれ1週間使用して、非盲検の段階的滴定を受けます。 治験担当医は、通常の診療基準に従って、緊急の副作用のために滴定を変更する場合があります。

研究第 3 週の終わりに、臨床医は、他の研究で使用されたものと同様の手順を使用して、保護者と教師が記入したコナーズ グローバル インデックス スケールとすべての利用可能な有害事象および副作用データのレビューに基づいて、「最適な」刺激薬の投与量を決定します。 参加者は、副作用により用量の下方調整が必要とされない限り、研究の残りの期間、この最適な刺激薬の用量を維持します。

研究週4で、CGI-I-SMDスコア<4を達成できなかった参加者は、フルオキセチンまたはプラセボによる二重盲検補助治療に無作為化されます。

5、10、および 20 mg のフルオキセチン / プラセボの強制用量、段階的、1 週間ずつの漸増が、5、6、および 7 週目に行われます。 担当医師は、通常の診療基準に従って、緊急の副作用に応じてこの滴定スケジュールを変更する場合があります。 参加者は、副作用が何らかの下方調整を必要としない限り、研究の最終訪問までフルオキセチン/プラセボの7週目の投与を続けます。

副作用、有害事象、および投薬コンプライアンスは、各訪問で評価されます。 主要な結果の評価は、ベースライン (0 週目)、4 週目の終わり、および 12 週目の終わりに行われます。

12週目以降、参加者を標準的な臨床ケアに移すための手配が行われます。