Charakterystyka i sekwencyjna farmakoterapia ciężkich zaburzeń nastroju

Tło

Zwiększona częstość diagnozowania choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci stała się jedną z największych kontrowersji w psychiatrii dzieci i młodzieży. Począwszy od doniesień, że 20% dzieci w wieku przedpokwitaniowym z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) spełniało kryteria młodzieńczej manii, pojawił się pogląd, że dzieci z chorobą afektywną dwubiegunową są bardziej drażliwe niż w euforii i bardziej chroniczne niż epizodyczne w porównaniu z typowym dorosłym. Jednocześnie nastąpił 4- do 6-krotny wzrost liczby wypisów ze szpitali i 40-krotny wzrost liczby wizyt w gabinetach z powodu dziecięcej choroby afektywnej dwubiegunowej, chociaż wiele z nich nie spełniało formalnych kryteriów Podręcznika diagnostyczno-statystycznego (DSM). Pojawiły się obawy, że każde dziecko z impulsywnym, niestabilnym zachowaniem może zostać zdiagnozowane jako dwubiegunowe.

Niektórzy próbowali określić ważne granice objawowe, proponując zróżnicowanie wąskich i szerokich fenotypów dwubiegunowych u dzieci. Wąski fenotyp został zdefiniowany przez ścisłe kryteria DSM dla manii lub hipomanii, w tym dyskretne epizody wielkości i euforii. Natomiast szeroki fenotyp, określany również jako ciężka dysregulacja nastroju (SMD), został zdefiniowany jako przewlekła, nieepizodyczna choroba pozbawiona charakterystycznych objawów wielkości i euforii, ale charakteryzowana przez silną drażliwość i nadmierne pobudzenie. Praca w Narodowym Instytucie Zdrowia Psychicznego (NIMH) wykazała, że ​​wzorce drażliwości nastolatków są stabilne i wyraźne, z epizodyczną drażliwością prowadzącą do manii i zwykłej fobii oraz przewlekłą drażliwością prowadzącą do zdiagnozowanej depresji i ADHD. W ustrukturyzowanej ocenie dzieci z SMD były wysoce współistniejące z dużą depresją (20%), lękiem (64%), zaburzeniem opozycyjno-buntowniczym (83%) i ADHD (87%). Inni stwierdzili również zwiększone wskaźniki ADHD i lęku. Ponadto fenotypy szerokie i wąskie można było rozróżnić na podstawie pomiarów elektroencefalograficznych (EEG). Młodzież SMD ma upośledzone deficyty rozpoznawania emocji twarzy skorelowane z dysfunkcyjnymi relacjami rodzinnymi i jest mniej pod wpływem rozpraszaczy emocjonalnych podczas zadań wymagających uwagi. Niedawne badanie ujawniło wzorce hipoaktywacji ciała migdałowatego podobne do depresji, dodatkowo potwierdzając powiązania między przewlekłą drażliwością a kolejnymi epizodami depresyjnymi.

W odpowiedzi na postrzeganą nadmierną diagnozę dziecięcej choroby afektywnej dwubiegunowej DSM, uznanie, że „klasyczny” fenotyp choroby afektywnej dwubiegunowej dorosłych występuje u młodzieży przed okresem dojrzewania oraz zwiększone uznanie, że SMD jest odrębnym zespołem behawioralnym i/lub biologicznym, DSM-5 Zaburzenia afektywne dziecięce Grupa robocza zaproponowała nową kategorię diagnostyczną o nazwie zaburzenie regulacji temperamentu z dysforią (TDD). Kryteria TDD były w dużej mierze oparte na SMD, jednak usunięto wymaganie dotyczące nadmiernego pobudzenia i dokonano niewielkich zmian w kryteriach wieku zachorowania i wykluczenia. W przeciwieństwie do SMD, TDD nie ma żadnych udokumentowanych podstaw naukowych ani historii wcześniejszych badań. W związku z tym rozsądne wydaje się obecnie kontynuowanie badań nad lepiej ugruntowaną kategorią SMD z oczekiwaniem, że wszelkie uzyskane informacje będą miały gotowe zastosowanie w miarę postępu prac nad TDD.

Jeden wstępny raport sugeruje, że SMD występuje u 3,3% osób w wieku od 9 do 19 lat. Niedawne badania podłużne wskazują ponadto, że dzieci z SMD mają zwiększoną częstość występowania zaburzeń nastroju i zaburzeń lękowych u dorosłych, nadużywania substancji, skłonności samobójczych i ogólnie gorszego funkcjonowania. Biorąc pod uwagę tę znaczną zachorowalność, badacze muszą pogłębić wiedzę na temat dzieci z przewlekłą drażliwością i niestabilnością afektywną. Impulsywna agresja w dzieciństwie została zidentyfikowana jako istotny problem zdrowia publicznego, który wykracza poza obecnie zdefiniowane kategorie diagnostyczne. Ta młodzież wykazuje zwiększone trudności z przystosowaniem się do szkoły, interakcjami z rówieśnikami, deficytami poznawczymi, rozwiązywaniem problemów i przemocą fizyczną - trajektoria rozwojowa przewidująca znaczną dysfunkcję w wieku dorosłym.

Obecna praktyka społeczna kładzie nacisk na stosowanie leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji u dzieci z impulsywną agresją. Chociaż risperidon okazał się skuteczny w leczeniu drażliwości związanej z całościowymi zaburzeniami rozwojowymi [25,26], a leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji były skuteczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej u dzieci, leki te są związane ze znacznym przyrostem masy ciała i innymi efektami metabolicznymi. Stosowanie tych leków wiąże się ze zmniejszonym wykorzystaniem interwencji psychospołecznych. Biorąc pod uwagę związek SMD z ADHD, lękiem i depresją jednobiegunową, z pewnością uzasadnione są badania leków z innych klas o ukierunkowanym działaniu i lepszych profilach skutków ubocznych, takich jak stabilizatory nastroju, leki przeciwdepresyjne i pobudzające. W rzeczywistości grupa robocza DSM-5 wyraźnie wezwała do badań klinicznych, stwierdzając, że „niezwykle ważne” jest oszacowanie, czy stymulanty i SSRI powinny być lekami pierwszego rzutu u młodzieży dotkniętej SMD. Jedynym opublikowanym badaniem dotyczącym leków u młodzieży SMD jest podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie litu przeprowadzone przez grupę stacjonarną w NIMH, które nie wykazało efektów. Inne pouczające badania obejmują małe pozytywne badania metylofenidatu w porównaniu z placebo w przypadku ADHD oraz zaburzeń opozycyjno-buntowniczych i agresji, otwartego stymulanta, po którym podawano adiuwant diwalproeks w porównaniu z placebo w przypadku ADHD i agresji, oraz podwójnie ślepej próby risperidonu w porównaniu z placebo w leczeniu ADHD z leczeniem odporna agresja. Badania te są szczególnie heterogeniczne pod względem projektu i wyboru miar wyników. Nie zgłoszono żadnych wyraźnych predyktorów odpowiedzi.

Większość istniejących badań SMD została przeprowadzona przez jedną grupę wewnętrzną w NIMH. Konieczne jest rozszerzenie badań nad SMD na inne grupy badawcze, aby zapewnić uogólnienie wyników na szerokie konteksty kliniczne. Konieczne są dodatkowe badania w celu nakreślenia fenomenologii klinicznej, która będzie informować o późniejszych wysiłkach w zakresie klasyfikacji diagnostycznej. Konieczne są również dalsze prace w celu ustanowienia odpowiednich podstaw dla przyszłych badań nad interwencjami klinicznymi. Powinno to obejmować badania pilotażowe różnych klas leków, które mogą okazać się przydatne w leczeniu SMD, a także badanie różnych miar wyników, które mogą być przydatne zarówno w badaniach leków, jak i interwencji psychospołecznych.

Przegląd

Badanie obejmie kompleksowe fenotypowanie 65 pacjentów spełniających kryteria SMD, w tym ocenę współistniejącej psychopatologii, zaburzeń językowych, neuropoznawczych i EEG. Potencjalne endofenotypy i granice diagnostyczne zostaną ocenione w odniesieniu do naszej dużej istniejącej bazy danych dzieci i młodzieży z zaburzeniami internalizacyjnymi i eksternalizacyjnymi, a także nieklinicznych kontroli. Kwalifikujący się uczestnicy z SMD przejdą do pilotażowego badania sekwencyjnej farmakoterapii z początkowym 4-tygodniowym stopniowym zwiększaniem dawki lisdeksamfetaminy (LDX) w ramach otwartej próby, po którym nastąpi 8-tygodniowa terapia wspomagająca randomizowaną fluoksetyną lub placebo. Analizy statystyczne będą dotyczyć granic diagnostycznych SMD w porównaniu z innymi zaburzeniami i kładą nacisk na wstępne ustalenia potencjalnej skuteczności i tolerancji terapii stymulujących i SSRI w przypadku SMD. W oczekiwaniu na przyszłe badania na dużą skalę, zostanie położony dodatkowy nacisk na oszacowanie wielkości efektu i określenie optymalnych miar wyników.

Wizyty projektowe i procedury

Po wizycie wyjściowej (tydzień 0) kwalifikujący się uczestnicy zostaną poddani stopniowemu stopniowemu miareczkowaniu przez jeden tydzień w każdym z tygodni 1, 2 i 3 badania z niską, średnią i wysoką dawką LDX. Lekarz prowadzący badanie może zmodyfikować miareczkowanie z powodu pojawiających się działań niepożądanych zgodnie ze standardami rutynowej praktyki.

Pod koniec 3. tygodnia badania klinicysta określi „optymalną” dawkę stymulantów w oparciu o przegląd wypełnionych przez rodziców i nauczycieli skal Conners Global Index oraz wszystkich dostępnych danych o zdarzeniach niepożądanych i skutkach ubocznych, stosując procedury podobne do tych stosowanych w innych badaniach. Uczestnicy pozostaną na tej optymalnej dawce stymulującej przez pozostałą część badania, chyba że skutki uboczne będą wymagać zmniejszenia dawki.

W 4. tygodniu badania uczestnicy, którzy nie osiągną wyniku CGI-I-SMD < 4, zostaną losowo przydzieleni do podwójnie ślepej próby wspomagającej leczenia fluoksetyną lub placebo.

Wymuszona dawka, stopniowe zwiększanie dawki o jeden tydzień, każda z 5, 10 i 20 mg fluoksetyny/placebo, nastąpi w 5, 6 i 7 tygodniu. Lekarz prowadzący może zmodyfikować ten schemat miareczkowania w odpowiedzi na pojawiające się działania niepożądane zgodnie ze standardami rutynowej praktyki. Uczestnicy pozostaną na swoich dawkach fluoksetyny/placebo z tygodnia 7 do ostatniej wizyty w badaniu, chyba że działania niepożądane będą wymagały pewnego zmniejszenia dawki.

Działania niepożądane, zdarzenia niepożądane i przestrzeganie zaleceń lekarskich będą oceniane podczas każdej wizyty. Główne oceny wyników zostaną przeprowadzone na początku badania (tydzień 0), na koniec tygodnia 4 i na koniec tygodnia 12.

Zostaną podjęte ustalenia dotyczące przeniesienia uczestników do standardowej opieki klinicznej po 12. tygodniu.