Caracterización y farmacoterapia secuencial de la desregulación grave del estado de ánimo

Fondo

El aumento de la frecuencia de diagnóstico de trastorno bipolar pediátrico se ha convertido en una de las mayores controversias en la psiquiatría de niños y adolescentes. A partir de los informes de que el 20 % de los niños prepuberales con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) cumplían los criterios de manía juvenil, surgió la opinión de que los niños bipolares eran más irritables que eufóricos y más crónicos que episódicos, en comparación con el adulto típico. Al mismo tiempo, hubo un aumento de 4 a 6 veces en las altas de pacientes hospitalizados y un aumento de 40 veces en las visitas al consultorio por trastorno bipolar pediátrico, aunque muchos de estos no cumplieron con los criterios formales del Manual de Diagnóstico y Estadística (DSM). Se ha planteado la preocupación de que cualquier niño con un comportamiento impulsivo y volátil pueda ser diagnosticado como bipolar.

Algunos intentaron informar límites sintomáticos válidos proponiendo una diferenciación de fenotipos bipolares pediátricos estrechos versus amplios. El fenotipo estrecho se definió según los estrictos criterios del DSM para manía o hipomanía, incluidos episodios discretos de grandiosidad y euforia. Por el contrario, el fenotipo amplio, también conocido como desregulación grave del estado de ánimo (SMD, por sus siglas en inglés), se definió como una enfermedad crónica no episódica que carecía de síntomas característicos de grandiosidad y euforia, pero tipificados por irritabilidad grave e hiperexcitación. El trabajo en el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) demostró que los patrones de irritabilidad adolescente son estables y distintos, con irritabilidad episódica que conduce a la manía y la fobia simple, e irritabilidad crónica que conduce al diagnóstico de depresión y TDAH. En la evaluación estructurada, los niños con SMD tenían una alta comorbilidad de depresión mayor (20 %), ansiedad (64 %), trastorno de oposición desafiante (83 %) y TDAH (87 %). Otros también encontraron mayores tasas de TDAH y ansiedad. Además, los fenotipos ancho y estrecho podrían diferenciarse según las medidas de electroencefalografía (EEG). Los jóvenes SMD tienen deficiencias en el reconocimiento de emociones faciales correlacionadas con relaciones familiares disfuncionales y fueron menos influenciados por distractores emocionales durante las tareas de atención. Un estudio reciente reveló patrones de hipoactivación de la amígdala similares a la depresión, lo que respalda aún más los vínculos entre la irritabilidad crónica y los episodios depresivos posteriores.

En respuesta al sobrediagnóstico percibido del trastorno bipolar pediátrico del DSM, el reconocimiento de que el fenotipo bipolar adulto "clásico" ocurre en la juventud prepuberal, y un mayor reconocimiento de que el SMD es un síndrome conductual y/o biológico distinto, el DSM-5 Child Disorders El grupo de trabajo propuso una nueva categoría de diagnóstico denominada trastorno de desregulación del temperamento con disforia (TDD). Los criterios para TDD se basaron en gran medida en SMD, sin embargo, se eliminó el requisito de hiperexcitación y se realizaron cambios menores en la edad de inicio y los criterios de exclusión. A diferencia de SMD, TDD carece de una base científica demostrada o un historial de investigación previa. Como tal, parece prudente en este momento continuar la investigación sobre la categoría SMD mejor establecida con la expectativa de que cualquier información derivada tenga una aplicabilidad inmediata a medida que avanza el trabajo sobre TDD.

Un informe preliminar sugiere que SMD tiene una prevalencia de por vida del 3,3% entre las edades de 9 a 19 años. Estudios longitudinales recientes indican además que los niños con SMD tienen mayores tasas de trastornos del estado de ánimo y de ansiedad en adultos, abuso de sustancias, tendencias suicidas y un funcionamiento general más deficiente. Dada esta morbilidad significativa, es esencial que los investigadores aumenten la comprensión de los niños con irritabilidad crónica e inestabilidad afectiva. La agresión impulsiva en la infancia se ha identificado como un problema importante de salud pública que trasciende las categorías diagnósticas definidas actualmente. Estos jóvenes demuestran mayores dificultades con el ajuste escolar, las interacciones con los compañeros, los déficits cognitivos, la resolución de problemas y el abuso físico, una trayectoria de desarrollo que predice una disfunción significativa en los adultos.

La práctica comunitaria actual enfatiza el uso de agentes antipsicóticos de segunda generación para niños con agresión impulsiva. Si bien la risperidona ha demostrado ser eficaz para la irritabilidad asociada con los trastornos generalizados del desarrollo [25,26] y los antipsicóticos de segunda generación han sido eficaces en el trastorno bipolar pediátrico, estos agentes se asocian con un aumento de peso significativo y otros efectos metabólicos. El uso de estos medicamentos se asocia con una menor utilización de intervenciones psicosociales. Dada la relación del SMD con el TDAH, la ansiedad y la depresión unipolar, ciertamente se justifica la investigación de fármacos de otras clases con efectos específicos y mejores perfiles de efectos secundarios, como estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos y estimulantes. De hecho, el grupo de trabajo del DSM-5 ha pedido específicamente ensayos clínicos que indiquen que es "de suma importancia" evaluar si los estimulantes y los ISRS deben ser tratamientos de primera línea en los jóvenes afectados por SMD. El único ensayo de medicación publicado en jóvenes SMD es un estudio doble ciego controlado con placebo de litio realizado por el grupo intramural en NIMH, que no logró demostrar efectos. Otras investigaciones informativas incluyen pequeños estudios positivos de metilfenidato versus placebo para el TDAH más trastorno de oposición desafiante y agresión, estimulante abierto seguido de divalproato adyuvante versus placebo para el TDAH y la agresión, y aumento de estimulantes con risperidona doble ciego versus placebo en el TDAH con tratamiento agresión resistente. Estos estudios son notablemente heterogéneos en diseño y elección de medidas de resultado. No se han informado predictores claros de respuesta.

La mayor parte de la investigación SMD existente ha sido realizada por un solo grupo intramuros en el NIMH. Es imperativo que las investigaciones de SMD se amplíen a otros grupos de investigación para garantizar que los resultados se generalicen a entornos clínicos amplios. Se requiere investigación adicional para delinear la fenomenología clínica que informará los esfuerzos posteriores en la clasificación diagnóstica. También es necesario seguir trabajando para establecer la base adecuada para futuras investigaciones sobre intervenciones clínicas. Esto debe incluir estudios piloto de varias clases de medicamentos que podrían resultar útiles en el tratamiento de SMD, así como el examen de varias medidas de resultado que probablemente sean útiles en ensayos de intervención psicosocial y de medicamentos.

Descripción general

El estudio incluirá el fenotipado integral de 65 pacientes que cumplan con los criterios de SMD, incluida la evaluación de la psicopatología comórbida, el trastorno del lenguaje, la neurocognición y el EEG. Los endofenotipos potenciales y los límites de diagnóstico se evaluarán en relación con nuestra gran base de datos existente de niños y adolescentes con trastornos de internalización y externalización, así como controles no clínicos. Los participantes elegibles con SMD procederán a un estudio piloto de farmacoterapia secuencial con una titulación inicial de 4 semanas de lisdexanfetamina (LDX) de etiqueta abierta seguida de 8 semanas de terapia complementaria con fluoxetina aleatoria o placebo. Los análisis estadísticos abordarán los límites de diagnóstico de SMD en comparación con otros trastornos y enfatizarán las determinaciones iniciales de la posible eficacia y tolerabilidad de los tratamientos con estimulantes e ISRS para SMD. Habrá un énfasis adicional en las estimaciones del tamaño del efecto y la determinación de medidas de resultado óptimas en previsión de futuros estudios a gran escala.

Visitas a Proyectos y Trámites

Después de la visita inicial (semana 0), los participantes elegibles se someterán a una titulación escalonada abierta con una semana de dosis baja, media y alta de LDX durante las semanas 1, 2 y 3 del estudio. El médico del estudio puede modificar la titulación debido a efectos secundarios emergentes siguiendo los estándares de práctica de rutina.

Al final de la semana 3 del estudio, el médico determinará la dosis estimulante "óptima" en función de la revisión de las escalas del índice global de Conners completadas por padres y maestros y todos los datos disponibles sobre eventos adversos y efectos secundarios, utilizando procedimientos similares a los utilizados en otros estudios. Los participantes permanecerán con esta dosis óptima de estimulante durante el resto del estudio, a menos que los efectos secundarios requieran algún ajuste a la baja de la dosis.

En la semana 4 del estudio, los participantes que no alcancen una puntuación CGI-I-SMD < 4 serán asignados aleatoriamente a un tratamiento adyuvante doble ciego con fluoxetina o placebo.

Se realizará una dosis forzada, gradual, de titulación ascendente de una semana cada uno de 5, 10 y 20 mg de fluoxetina/placebo durante las semanas 5, 6 y 7. El médico tratante puede modificar este programa de titulación en respuesta a un efecto secundario emergente siguiendo los estándares de práctica de rutina. Los participantes permanecerán con sus dosis de fluoxetina/placebo de la semana 7 hasta la visita final del estudio, a menos que los efectos secundarios requieran una titulación a la baja.

Los efectos secundarios, los eventos adversos y el cumplimiento de la medicación se evaluarán en cada visita. Las principales evaluaciones de resultados se realizarán al inicio (semana 0), al final de la semana 4 y al final de la semana 12.

Se harán arreglos para transferir a los participantes a la atención clínica estándar después de la semana 12.