Karakterisering og sekvensiell farmakoterapi av alvorlig stemningssvikt

Bakgrunn

Den økte frekvensen av diagnostisert pediatrisk bipolar lidelse har dukket opp som en av de største kontroversene innen barne- og ungdomspsykiatrien. Fra og med rapporter om at 20 % av prepubertale barn med oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) oppfylte kriteriene for ungdomsmani, oppsto det et syn at bipolare barn var mer irritable enn euforiske og mer kroniske enn episodisk, sammenlignet med den typiske voksne. Samtidig var det en 4 til 6 ganger økning i utskrivninger fra sykehus og 40 ganger økning i kontorbaserte besøk for pediatrisk bipolar lidelse, selv om mange av disse ikke klarte å oppfylle de formelle diagnostiske og statistiske kriteriene (DSM). Det har blitt reist bekymring for at ethvert barn med impulsiv, flyktig oppførsel er tilbøyelig til å bli diagnostisert som bipolar.

Noen forsøkte å informere om gyldige symptomatiske grenser ved å foreslå en differensiering av smale versus brede pediatriske bipolare fenotyper. Den smale fenotypen ble definert av strenge DSM-kriterier for mani eller hypomani, inkludert diskrete episoder med grandiositet og eufori. I motsetning til dette ble den brede fenotypen, også referert til som alvorlig stemningsdysregulering (SMD), definert av kronisk, ikke-episodisk sykdom som mangler karakteristiske symptomer på grandiositet og eufori, men karakterisert ved alvorlig irritabilitet og hyperarousal. Arbeid ved National Institute of Mental Health (NIMH) viste at mønstre av ungdoms irritabilitet er stabile og distinkte, med episodisk irritabilitet som fører til mani og enkel fobi, og kronisk irritabilitet som fører til diagnostisert depresjon og ADHD. Ved strukturert vurdering var barn med SMD svært komorbide for alvorlig depresjon (20 %), angst (64 %), opposisjonell trasslidelse (83 %) og ADHD (87 %). Andre fant også økte forekomster av ADHD og angst. I tillegg kan de brede og smale fenotypene differensieres i henhold til elektroencefalografi (EEG) mål. SMD-ungdom har svekket ansiktsfølelsesgjenkjenningsunderskudd korrelert med dysfunksjonelle familieforhold og ble mindre påvirket av emosjonelle distraherere under oppmerksomhetsoppgaver. En fersk studie avslørte mønstre av amygdala-hypoaktivering som ligner på depresjon, og støtter ytterligere sammenhenger mellom kronisk irritabilitet og påfølgende depressive episoder.

Som svar på den opplevde overdiagnostiseringen av pediatrisk DSM bipolar lidelse, erkjennelse av at den "klassiske" bipolare fenotypen for voksne forekommer hos prepubertal ungdom, og økt anerkjennelse av at SMD er et distinkt atferdsmessig og/eller biologisk syndrom, DSM-5 Child Disorders Arbeidsgruppen foreslo en ny diagnostisk kategori kalt temperamentsreguleringsforstyrrelse med dysfori (TDD). Kriterier for TDD var i stor grad basert på SMD, men kravet om hyperarousal ble fjernet og det ble gjort mindre endringer i debutalder og eksklusjonskriterier. I motsetning til SMD, mangler TDD noe demonstrert vitenskapelig grunnlag eller historie med tidligere forskning. Som sådan virker det fornuftig på dette tidspunktet å fortsette forskningen på den bedre etablerte SMD-kategorien med en forventning om at all informasjon som utledes vil ha lett anvendelighet etter hvert som arbeidet med TDD skrider frem.

En foreløpig rapport antyder at SMD har en livstidsprevalens på 3,3 % blant de i alderen 9-19. Nyere longitudinelle studier indikerer videre at barn med SMD har økte forekomster av humør- og angstlidelser hos voksne, rusmisbruk, suicidalitet og dårligere generell funksjon. Gitt denne betydelige sykeligheten, er det viktig at etterforskerne øker forståelsen for barn med kronisk irritabilitet og affektiv ustabilitet. Impulsiv aggresjon i barndommen har blitt identifisert som et betydelig folkehelseproblem som går på tvers av for tiden definerte diagnostiske kategorier. Disse ungdommene viser økte vanskeligheter med skoletilpasning, samhandling med jevnaldrende, kognitive mangler, problemløsning og fysisk mishandling - en utviklingsbane som forutsier betydelig dysfunksjon hos voksne.

Nåværende fellesskapspraksis legger vekt på bruk av andregenerasjons antipsykotiske midler for barn med impulsiv aggresjon. Mens risperidon har vist seg effektivt for irritabilitet assosiert med gjennomgripende utviklingsforstyrrelser [25,26] og andregenerasjons antipsykotika har vært effektive ved pediatrisk bipolar lidelse, er disse midlene assosiert med betydelig vektøkning og andre metabolske effekter. Bruk av disse medisinene er assosiert med redusert utnyttelse av psykososiale intervensjoner. Gitt forholdet mellom SMD og ADHD, angst og unipolar depresjon, er undersøkelser av legemidler fra andre klasser med målrettede effekter og bedre bivirkningsprofiler, som humørstabilisatorer, antidepressiva og sentralstimulerende midler, absolutt berettiget. Faktisk har DSM-5 Workgroup spesifikt bedt om kliniske studier som sier at det er "kritisk viktig" å vurdere om sentralstimulerende midler og SSRI bør være førstelinjebehandlinger hos SMD-rammede ungdommer. Den eneste publiserte medisinstudien i SMD-ungdom er en dobbeltblind placebokontrollert studie av litium utført av den intramurale gruppen ved NIMH, som ikke klarte å demonstrere effekter. Andre informative undersøkelser inkluderer små positive studier av metylfenidat versus placebo for ADHD pluss opposisjonell trassig lidelse og aggresjon, åpent sentralstimulerende middel etterfulgt av adjuvant divalproex vs. placebo for ADHD og aggresjon, og stimulerende forsterkning med dobbeltblind risperidon versus placebo ved ADHD med behandling motstandsdyktig aggresjon. Disse studiene er spesielt heterogene i design og valg av utfallsmål. Ingen klare prediktorer for respons er rapportert.

Det meste av eksisterende SMD-forskning er utført av en enkelt intramural gruppe ved NIMH. Det er viktig at undersøkelser av SMD utvides til andre forskningsgrupper for å sikre at resultatene generaliserer til brede kliniske omgivelser. Ytterligere forskning er nødvendig for å avgrense klinisk fenomenologi som vil informere etterfølgende forsøk på diagnostisk klassifisering. Videre arbeid er også nødvendig for å etablere et passende grunnlag for fremtidig klinisk intervensjonsforskning. Dette bør inkludere pilotstudier av ulike medisinklasser som kan vise seg nyttige i håndtering av SMD, samt undersøkelse av ulike utfallsmål som sannsynligvis vil være nyttige i både medisinering og psykososiale intervensjonsforsøk.

Oversikt

Studien vil omfatte omfattende fenotyping av 65 pasienter som oppfyller kriterier for SMD, inkludert vurdering av komorbid psykopatologi, språklidelse, nevrokognisjon og EEG. Potensielle endofenotyper og diagnostiske grenser vil bli vurdert i forhold til vår store eksisterende database over barn og unge med internaliserende og eksternaliserende lidelser, samt ikke-kliniske kontroller. Kvalifiserte deltakere med SMD vil fortsette til en pilotstudie av sekvensiell farmakoterapi med en innledende 4-ukers titrering av åpen lisdeksamfetamin (LDX) etterfulgt av 8 ukers tilleggsbehandling med randomisert fluoksetin eller placebo. Statistiske analyser vil ta for seg diagnostiske grenser for SMD sammenlignet med andre lidelser og legge vekt på innledende bestemmelse av potensiell effekt og tolerabilitet av stimulerende og SSRI-behandlinger for SMD. Det vil legges en ekstra vekt på effektstørrelsesestimater og fastsettelse av optimale utfallsmål i påvente av fremtidige storskalastudier.

Prosjektbesøk og prosedyrer

Etter baseline-besøk (uke 0), vil kvalifiserte deltakere gjennomgå åpen trinnvis titrering med én uke hver med lav, middels og høy dose LDX i løpet av studieuke 1, 2 og 3. Studielegen kan endre titrering på grunn av nye bivirkninger i henhold til rutinemessige praksisstandarder.

Ved slutten av studieuke 3 vil klinikeren bestemme "optimal" stimulantdose basert på gjennomgang av foreldre- og lærer-fullførte Conners Global Index-skalaer og alle tilgjengelige data om uønskede hendelser og bivirkninger, ved å bruke prosedyrer som ligner på de som er brukt i andre studier. Deltakerne vil forbli på denne optimale stimulantdosen for resten av studien, med mindre bivirkninger krever en nedjustering av dosen.

Ved studieuke 4 vil deltakere som ikke oppnår CGI-I-SMD-score < 4, randomiseres til dobbeltblind tilleggsbehandling med enten fluoksetin eller placebo.

En tvungen dose, trinnvis, titrering oppover på én uke hver av 5, 10 og 20 mg fluoksetin/placebo vil skje i løpet av uke 5, 6 og 7. Den behandlende legen kan endre dette titreringsskjemaet som svar på oppstått bivirkning i henhold til rutinemessige praksisstandarder. Deltakerne vil forbli på sine uke 7 doser av fluoksetin/placebo til studiens siste besøk, med mindre bivirkninger nødvendiggjør en viss titrering nedover.

Bivirkninger, uønskede hendelser og medisinoverholdelse vil bli vurdert ved hvert besøk. Store utfallsvurderinger vil skje ved baseline (uke 0), slutten av uke 4 og slutten av uke 12.

Ordninger vil bli gjort for å overføre deltakere til standard klinisk behandling etter uke 12.