Vaikean mielialahäiriön karakterisointi ja peräkkäinen farmakoterapia

Tausta

Diagnosoitujen lasten kaksisuuntaisen mielialahäiriön yleistyminen on noussut yhdeksi suurimmista kiistoista lasten ja nuorten psykiatriassa. Alkaen raporteista, joiden mukaan 20 % esipuberteetti-ikäisistä lapsista, joilla oli tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriö (ADHD), täytti nuorten manian kriteerit, syntyi näkemys, että kaksisuuntaiset lapset olivat enemmän ärtyneitä kuin euforisia ja kroonisempia kuin episodisia verrattuna tyypilliseen aikuiseen. Samanaikaisesti lasten kaksisuuntaisen mielialahäiriön vuoksi sairaalahoitoon lähtöjen määrä lisääntyi 4-6-kertaiseksi ja toimistokäyntien määrä 40-kertaiseksi, vaikka monet näistä eivät täyttäneet virallisia diagnostisten ja tilastollisten käsien (DSM) kriteerejä. On herättänyt huolta siitä, että jokainen lapsi, jolla on impulsiivinen, epävakaa käytös, voidaan diagnosoida kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi.

Jotkut yrittivät ilmoittaa kelvollisia oireenmukaisia ​​rajoja ehdottamalla kapea- ja laaja-alaisten lasten kaksisuuntaisen mielialahäiriön fenotyyppien erottelua. Kapea fenotyyppi määriteltiin manian tai hypomanian tiukoilla DSM-kriteereillä, mukaan lukien erilliset suurenmoisuuden ja euforian jaksot. Sitä vastoin laaja fenotyyppi, jota kutsutaan myös vakavaksi mielialan dysregulaatioksi (SMD), määriteltiin kroonisella, ei-episodisella sairaudella, jolta puuttui suurenmoisuuden ja euforian tunnusmerkit, mutta jolle on tyypillistä vakava ärtyneisyys ja yliherkkyys. Kansallisen mielenterveysinstituutin (NIMH) työ osoitti, että nuorten ärtyneisyysmallit ovat vakaita ja erottuvia, ja satunnainen ärtyneisyys johtaa maniaan ja yksinkertaiseen fobiaan ja krooninen ärtyneisyys, joka johtaa diagnosoituun masennukseen ja ADHD:hen. Strukturoidussa arvioinnissa SMD:tä sairastavat lapset olivat erittäin komorbideja vakavaan masennukseen (20 %), ahdistuneisuuteen (64 %), oppositiokykyiseen uhmahäiriöön (83 %) ja ADHD:hen (87 %). Toiset havaitsivat myös lisääntynyttä ADHD:tä ja ahdistusta. Lisäksi leveät ja kapeat fenotyypit voitiin erottaa elektroenkefalografian (EEG) mittausten mukaan. SMD-nuorilla on heikentynyt kasvojen tunteiden tunnistamisen puute, joka korreloi toimimattomien perhesuhteiden kanssa, ja emotionaaliset häiriötekijät vaikuttivat heihin vähemmän huomiotehtävien aikana. Äskettäinen tutkimus paljasti amygdala-hypoaktivaatiomalleja, jotka ovat samankaltaisia ​​​​kuin masennus, mikä tukee edelleen yhteyksiä kroonisen ärtyneisyyden ja myöhempien masennusjaksojen välillä.

Vastauksena havaittuun lasten DSM-kaksisuuntaisen mielialahäiriön ylidiagnosointiin tunnustetaan, että "klassinen" aikuisten kaksisuuntainen mielialahäiriö esiintyy esimurrosikäisillä nuorilla, ja lisääntynyt tunnustus, että SMD on erillinen käyttäytymis- ja/tai biologinen oireyhtymä, DSM-5-lapsihäiriöt. Työryhmä ehdotti uutta diagnostista kategoriaa nimeltä temper dysregulation disorder with dysphoria (TDD). TDD:n kriteerit perustuivat suurelta osin SMD:hen, mutta yliherätyksen vaatimus poistettiin ja pieniä muutoksia tehtiin alkamisiässä ja poissulkemiskriteereissä. Toisin kuin SMD, TDD:llä ei ole todistettua tieteellistä perustaa tai aikaisemman tutkimuksen historiaa. Sellaisenaan vaikuttaa järkevältä tällä hetkellä jatkaa tutkimusta paremmin vakiintuneesta SMD-kategoriasta sillä odotuksella, että mitä tahansa saatua tietoa voidaan helposti soveltaa TDD-työn edetessä.

Erään alustavan raportin mukaan SMD:n elinikäinen esiintyvyys on 3,3 % 9–19-vuotiaiden keskuudessa. Viimeaikaiset pitkittäistutkimukset osoittavat lisäksi, että SMD:tä sairastavilla lapsilla on lisääntynyt aikuisten mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöiden, päihteiden väärinkäytön, itsetuhoisuuden ja yleisen toiminnan huonompi määrä. Tämän merkittävän sairastuvuuden vuoksi on olennaista, että tutkijat lisäävät ymmärrystä kroonisesta ärtyneisyydestä ja affektiivisesta epävakaudesta kärsivistä lapsista. Impulsiivinen aggressio lapsuudessa on tunnistettu merkittäväksi kansanterveysongelmaksi, joka kattaa tällä hetkellä määriteltyjä diagnostisia luokkia. Nämä nuoret osoittavat lisääntyneitä vaikeuksia kouluun sopeutumisessa, vertaisvuorovaikutuksessa, kognitiivisissa puutteissa, ongelmanratkaisussa ja fyysisessä pahoinpitelyssä – kehityskulku, joka ennustaa merkittäviä aikuisten toimintahäiriöitä.

Nykyinen yhteisön käytäntö korostaa toisen sukupolven antipsykoottisten aineiden käyttöä impulsiivista aggressiota omaaville lapsille. Vaikka risperidoni on osoittautunut tehokkaaksi pervasiivisiin kehityshäiriöihin liittyvään ärtyneisyyteen [25,26] ja toisen sukupolven antipsykootit ovat olleet tehokkaita lasten kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, nämä aineet liittyvät merkittävään painonnousuun ja muihin metabolisiin vaikutuksiin. Näiden lääkkeiden käyttö liittyy psykososiaalisten interventioiden käytön vähenemiseen. Kun otetaan huomioon SMD:n suhde ADHD:hen, ahdistuneisuuteen ja unipolaariseen masennukseen, muiden luokkien lääkkeiden, joilla on kohdennettuja vaikutuksia ja paremmat sivuvaikutusprofiilit, kuten mielialan stabilointiaineet, masennuslääkkeet ja piristeet, tutkimukset ovat varmasti perusteltuja. Itse asiassa DSM-5-työryhmä on nimenomaan vaatinut kliinisiä tutkimuksia, joissa todetaan, että on "kriittisen tärkeää" arvioida, pitäisikö stimulantteja ja SSRI-lääkkeitä olla SMD-sairaiden nuorten ensisijaisia ​​hoitomuotoja. Ainoa julkaistu lääketutkimus SMD-nuorilla on kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu litiumtutkimus, jonka suoritti NIMH:n intramuraalinen ryhmä, joka ei osoittanut vaikutuksia. Muita informatiivisia tutkimuksia ovat pienet positiiviset tutkimukset metyylifenidaatista plaseboon verrattuna ADHD:n osalta sekä oppositiivinen uhmahäiriö ja aggressio, avoin stimulantti, jota seuraa adjuvantti divalproaatti vs. lumelääke ADHD:n ja aggression osalta sekä stimulanttien tehostaminen kaksoissokkoutetulla risperidonilla verrattuna lumelääkkeeseen ADHD:ssa hoidon kanssa. vastustuskykyinen aggressio. Nämä tutkimukset ovat suunnittelultaan ja tulosmittareiden valinnaltaan huomattavan heterogeenisia. Selkeitä reaktion ennustajia ei ole raportoitu.

Suurimman osan olemassa olevista SMD-tutkimuksista on suorittanut yksi intramuraalinen ryhmä NIMH:ssa. On välttämätöntä, että SMD-tutkimukset laajennetaan muihin tutkimusryhmiin, jotta voidaan varmistaa, että tulokset yleistyvät laajoihin kliinisiin ympäristöihin. Lisätutkimusta tarvitaan kliinisen fenomenologian määrittelemiseksi, mikä antaa tietoja myöhemmistä diagnostisista luokittelutoimista. Lisätyötä tarvitaan myös tulevan kliinisen interventiotutkimuksen asianmukaisen perustan luomiseksi. Tähän tulisi sisältyä pilottitutkimuksia eri lääkeluokista, jotka saattavat osoittautua hyödyllisiksi SMD:n hoidossa, sekä erilaisten tulosmittausten tarkastelu, jotka ovat todennäköisesti hyödyllisiä sekä lääkitys- että psykososiaalisissa interventiotutkimuksissa.

Yleiskatsaus

Tutkimus sisältää kattavan fenotyypityksen 65 potilaalle, jotka täyttävät SMD-kriteerit, mukaan lukien komorbidin psykopatologian, kielihäiriön, neurokognition ja EEG:n arvioinnin. Mahdollisia endofenotyyppejä ja diagnostisia rajoja arvioidaan suhteessa laajaan olemassa olevaan tietokantaan lapsista ja nuorista, joilla on sisäisiä ja ulkoisia sairauksia, sekä ei-kliiniset kontrollit. Sopivat osallistujat, joilla on SMD, jatkavat pilottitutkimukseen peräkkäisestä farmakoterapiasta, jossa aluksi titrataan 4 viikon avointa lisdeksamfetamiinia (LDX), jota seuraa 8 viikon lisähoito satunnaistetulla fluoksetiinilla tai lumelääkkeellä. Tilastolliset analyysit käsittelevät SMD:n diagnostisia rajoja muihin sairauksiin verrattuna ja korostavat SMD:n stimulantti- ja SSRI-hoitojen mahdollisen tehon ja siedettävyyden alustavia määrityksiä. Tulevia laajamittaisia ​​tutkimuksia odotettaessa painotetaan lisää vaikutuskokoarvioita ja optimaalisten tulosmittausten määrittämistä.

Projektivierailut ja -menettelyt

Perustason käynnin (viikko 0) jälkeen kelvollisille osallistujille tehdään avoin vaiheittainen titraus viikon 1, 2 ja 3 aikana sekä pieni-, keski- että suuriannoksista LDX:tä. Tutkimuslääkäri voi muuttaa titrausta ilmenevien sivuvaikutusten vuoksi rutiinikäytäntöjen mukaisesti.

Tutkimusviikon 3 lopussa kliinikko määrittää "optimaalisen" stimulanttiannoksen vanhemman ja opettajan suorittamien Conners Global Index -asteikkojen ja kaikkien saatavilla olevien haittatapahtumien ja sivuvaikutusten tietojen tarkastelun perusteella käyttämällä menetelmiä, jotka ovat samanlaisia ​​kuin muissa tutkimuksissa. Osallistujat jatkavat tällä optimaalisella stimulanttiannoksella tutkimuksen loppuajan, elleivät sivuvaikutukset vaadi annoksen pienentämistä.

Tutkimusviikolla 4 osallistujat, jotka eivät saavuta CGI-I-SMD-pistemäärää < 4, satunnaistetaan kaksoissokkoutettuun lisähoitoon joko fluoksetiinilla tai plasebolla.

Viikoilla 5, 6 ja 7 tapahtuu 5, 10 ja 20 mg fluoksetiini/plasebo pakko-annos, asteittainen ylöspäin titrattu viikko kerrallaan. Hoitava lääkäri voi muuttaa tätä titrausaikataulua vasteena ilmeneviin sivuvaikutuksiin rutiinikäytäntöjen mukaisesti. Osallistujat jatkavat viikon 7 fluoksetiini/plasebo-annoksillaan tutkimuksen viimeiseen käyntiin asti, elleivät sivuvaikutukset vaadi alaspäin titrausta.

Sivuvaikutukset, haittatapahtumat ja lääkityksen noudattaminen arvioidaan jokaisella käynnillä. Tärkeimmät tulosarvioinnit tapahtuvat lähtötilanteessa (viikko 0), viikon 4 lopussa ja viikon 12 lopussa.

Osallistujat siirretään normaaliin kliiniseen hoitoon viikolla 12.