Charakterisierung und sequentielle Pharmakotherapie schwerer Stimmungsdysregulation

Hintergrund

Die erhöhte Häufigkeit diagnostizierter bipolarer Störungen bei Kindern hat sich zu einer der größten Kontroversen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie entwickelt. Beginnend mit Berichten, dass 20 % der präpubertären Kinder mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) die Kriterien für juvenile Manie erfüllten, entstand die Ansicht, dass bipolare Kinder im Vergleich zum typischen Erwachsenen eher reizbar als euphorisch und chronischer als episodisch seien. Gleichzeitig gab es einen 4- bis 6-fachen Anstieg der stationären Entlassungen und einen 40-fachen Anstieg der Arztbesuche wegen pädiatrischer bipolarer Störung, obwohl viele von ihnen die formalen Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual (DSM) nicht erfüllten. Es wurden Bedenken geäußert, dass jedes Kind mit impulsivem, unbeständigem Verhalten als bipolar diagnostiziert werden kann.

Einige versuchten, gültige symptomatische Grenzen aufzuzeigen, indem sie eine Unterscheidung zwischen engen und breiten pädiatrischen bipolaren Phänotypen vorschlugen. Der enge Phänotyp wurde durch strenge DSM-Kriterien für Manie oder Hypomanie definiert, einschließlich diskreter Episoden von Grandiosität und Euphorie. Im Gegensatz dazu wurde der breite Phänotyp, der auch als schwere Stimmungsdysregulation (SMD) bezeichnet wird, durch eine chronische, nicht episodische Krankheit definiert, der die typischen Symptome von Grandiosität und Euphorie fehlten, die jedoch durch schwere Reizbarkeit und Übererregung gekennzeichnet war. Arbeiten am National Institute of Mental Health (NIMH) zeigten, dass die Muster jugendlicher Reizbarkeit stabil und unterschiedlich sind, wobei episodische Reizbarkeit zu Manie und einfacher Phobie führt und chronische Reizbarkeit zu diagnostizierter Depression und ADHS. Bei der strukturierten Bewertung waren Kinder mit SMD hochgradig komorbid für schwere Depressionen (20 %), Angstzustände (64 %), oppositionelle trotzige Störung (83 %) und ADHS (87 %). Andere fanden auch erhöhte Raten von ADHS und Angstzuständen. Darüber hinaus konnten die breiten und engen Phänotypen gemäß Elektroenzephalographie (EEG)-Maßnahmen unterschieden werden. SMD-Jugendliche haben beeinträchtigte Gesichtsemotionserkennungsdefizite, die mit dysfunktionalen Familienbeziehungen korrelieren, und wurden bei Aufmerksamkeitsaufgaben weniger von emotionalen Ablenkern beeinflusst. Eine kürzlich durchgeführte Studie enthüllte Muster der Amygdala-Hypoaktivierung, die einer Depression ähneln, was weitere Verbindungen zwischen chronischer Reizbarkeit und nachfolgenden depressiven Episoden unterstützt.

Als Reaktion auf die wahrgenommene Überdiagnose der pädiatrischen DSM-Bipolarstörung, die Anerkennung, dass der „klassische“ erwachsene bipolare Phänotyp in der präpubertären Jugend auftritt, und die zunehmende Anerkennung, dass SMD ein ausgeprägtes Verhaltens- und/oder biologisches Syndrom ist, die DSM-5-Kinderkrankheiten Die Arbeitsgruppe schlug eine neue diagnostische Kategorie namens Temperamentsstörung mit Dysphorie (TDD) vor. Die Kriterien für TDD basierten größtenteils auf SMD, jedoch wurde die Anforderung für Hyperarousal gestrichen und geringfügige Änderungen im Alter des Auftretens und den Ausschlusskriterien vorgenommen. Im Gegensatz zu SMD fehlt es TDD an nachgewiesener wissenschaftlicher Grundlage oder Geschichte früherer Forschung. Daher scheint es zum jetzigen Zeitpunkt ratsam, die Forschung an der besser etablierten SMD-Kategorie fortzusetzen, mit der Erwartung, dass alle abgeleiteten Informationen im Verlauf der Arbeit an TDD sofort anwendbar sein werden.

Ein vorläufiger Bericht deutet darauf hin, dass SMD eine Lebenszeitprävalenz von 3,3 % bei den 9- bis 19-Jährigen hat. Jüngste Längsschnittstudien weisen ferner darauf hin, dass Kinder mit SMD eine erhöhte Rate an Stimmungs- und Angststörungen im Erwachsenenalter, Drogenmissbrauch, Suizidalität und eine schlechtere allgemeine Funktionsfähigkeit aufweisen. Angesichts dieser signifikanten Morbidität ist es wichtig, dass die Forscher das Verständnis für Kinder mit chronischer Reizbarkeit und affektiver Instabilität verbessern. Impulsive Aggression in der Kindheit wurde als ein bedeutendes Problem der öffentlichen Gesundheit identifiziert, das sich über die derzeit definierten diagnostischen Kategorien erstreckt. Diese Jugendlichen zeigen zunehmende Schwierigkeiten mit der Anpassung an die Schule, Interaktionen mit Gleichaltrigen, kognitiven Defiziten, Problemlösung und körperlicher Misshandlung – ein Entwicklungsverlauf, der auf eine signifikante Dysfunktion bei Erwachsenen hinweist.

Die derzeitige Gemeinschaftspraxis betont die Verwendung von Antipsychotika der zweiten Generation für Kinder mit impulsiver Aggression. Während sich Risperidon bei Reizbarkeit im Zusammenhang mit tiefgreifenden Entwicklungsstörungen als wirksam erwiesen hat [25,26] und Antipsychotika der zweiten Generation bei pädiatrischer bipolarer Störung wirksam waren, sind diese Wirkstoffe mit einer signifikanten Gewichtszunahme und anderen Stoffwechseleffekten verbunden. Die Einnahme dieser Medikamente ist mit einer verminderten Inanspruchnahme psychosozialer Interventionen verbunden. Angesichts des Zusammenhangs von SMD mit ADHS, Angstzuständen und unipolarer Depression sind Untersuchungen von Medikamenten anderer Klassen mit zielgerichteten Wirkungen und besseren Nebenwirkungsprofilen, wie z. B. Stimmungsstabilisatoren, Antidepressiva und Stimulanzien, sicherlich gerechtfertigt. Tatsächlich hat die DSM-5-Arbeitsgruppe ausdrücklich zu klinischen Studien aufgerufen und festgestellt, dass es „von entscheidender Bedeutung“ sei, zu beurteilen, ob Stimulanzien und SSRIs Erstlinienbehandlungen bei SMD-betroffenen Jugendlichen sein sollten. Die einzige veröffentlichte Medikationsstudie bei SMD-Jugendlichen ist eine doppelblinde placebokontrollierte Lithiumstudie, die von der intramuralen Gruppe am NIMH durchgeführt wurde und keine Wirkung nachweisen konnte. Weitere aufschlussreiche Untersuchungen umfassen kleine positive Studien zu Methylphenidat versus Placebo bei ADHS plus oppositioneller Trotzstörung und Aggression, unverblindetem Stimulans, gefolgt von adjuvantem Divalproex vs. Placebo bei ADHS und Aggression, und Stimulanzien-Augmentation mit doppelblindem Risperidon versus Placebo bei ADHS mit Behandlung widerständige Aggression. Diese Studien sind im Design und in der Wahl der Ergebnismaße bemerkenswert heterogen. Es wurden keine eindeutigen Prädiktoren für das Ansprechen berichtet.

Die meisten bestehenden SMD-Forschungen wurden von einer einzigen intramuralen Gruppe am NIMH durchgeführt. Es ist zwingend erforderlich, dass Untersuchungen von SMD auf andere Forschungsgruppen ausgeweitet werden, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse für breite klinische Umgebungen verallgemeinert werden können. Zusätzliche Forschung ist erforderlich, um die klinische Phänomenologie abzugrenzen, die spätere Bemühungen um eine diagnostische Klassifizierung beeinflussen wird. Weitere Arbeiten sind auch erforderlich, um die geeigneten Grundlagen für die zukünftige klinische Interventionsforschung zu schaffen. Dies sollte Pilotstudien verschiedener Medikamentenklassen umfassen, die sich bei der Behandlung von SMD als nützlich erweisen könnten, sowie die Untersuchung verschiedener Ergebnismaße, die wahrscheinlich sowohl in Studien zu Medikamenten als auch zu psychosozialen Interventionen nützlich sind.

Überblick

Die Studie umfasst eine umfassende Phänotypisierung von 65 Patienten, die die Kriterien für SMD erfüllen, einschließlich der Bewertung von komorbider Psychopathologie, Sprachstörung, Neurokognition und EEG. Potenzielle Endophänotypen und diagnostische Grenzen werden in Bezug auf unsere große vorhandene Datenbank von Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden und externalisierenden Störungen sowie nicht-klinischen Kontrollen bewertet. Geeignete Teilnehmer mit SMD werden an einer Pilotstudie zur sequentiellen Pharmakotherapie mit einer anfänglichen 4-wöchigen Titration von Open-Label-Lisdexamfetamin (LDX), gefolgt von einer 8-wöchigen Zusatztherapie mit randomisiertem Fluoxetin oder Placebo, teilnehmen. Statistische Analysen werden die diagnostischen Grenzen von SMD im Vergleich zu anderen Störungen ansprechen und erste Feststellungen der potenziellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Stimulanzien und SSRI-Behandlungen für SMD hervorheben. In Erwartung zukünftiger groß angelegter Studien wird ein zusätzlicher Schwerpunkt auf Effektgrößenschätzungen und der Bestimmung optimaler Ergebnismaße gelegt.

Projektbesuche und Verfahren

Nach dem Baseline-Besuch (Woche 0) werden geeignete Teilnehmer in den Studienwochen 1, 2 und 3 einer offenen schrittweisen Titration mit jeweils einer Woche niedriger, mittlerer und hoher LDX-Dosierung unterzogen. Der Studienarzt kann die Titration aufgrund von auftretenden Nebenwirkungen gemäß Routinepraxisstandards ändern.

Am Ende der Studienwoche 3 bestimmt der Kliniker die „optimale“ Stimulanziendosis basierend auf der Überprüfung der von Eltern und Lehrern ausgefüllten Conners Global Index-Skalen und aller verfügbaren Daten zu unerwünschten Ereignissen und Nebenwirkungen, wobei Verfahren verwendet werden, die denen ähnlich sind, die in anderen Studien verwendet werden. Die Teilnehmer bleiben für den Rest der Studie auf dieser optimalen Stimulanziendosis, es sei denn, Nebenwirkungen erfordern eine Dosisanpassung nach unten.

In Studienwoche 4 werden Teilnehmer, die keinen CGI-I-SMD-Score < 4 erreichen, randomisiert einer doppelblinden Zusatzbehandlung mit entweder Fluoxetin oder Placebo zugeteilt.

In den Wochen 5, 6 und 7 erfolgt eine erzwungene, schrittweise Auftitration von jeweils 5, 10 und 20 mg Fluoxetin/Placebo um jeweils eine Woche. Der behandelnde Arzt kann diesen Titrationsplan als Reaktion auf auftretende Nebenwirkungen gemäß Routinepraxisstandards ändern. Die Teilnehmer bleiben bis zum letzten Besuch der Studie bei ihren Wochen-7-Dosen von Fluoxetin/Placebo, es sei denn, Nebenwirkungen erfordern eine Abwärtstitration.

Nebenwirkungen, unerwünschte Ereignisse und die Einhaltung der Medikation werden bei jedem Besuch bewertet. Wichtige Ergebnisbewertungen erfolgen zu Studienbeginn (Woche 0), am Ende von Woche 4 und am Ende von Woche 12.

Es werden Vorkehrungen getroffen, um die Teilnehmer nach Woche 12 in die klinische Standardversorgung zu überführen.