A súlyos hangulatzavarok jellemzése és szekvenciális farmakoterápiája

Háttér

A gyermek- és serdülőpszichiátriában a diagnosztizált bipoláris zavarok megnövekedett gyakorisága az egyik legnagyobb ellentmondás. Kezdve azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarban (ADHD) szenvedő gyermekek prepubertáskori 20%-a megfelelt a juvenilis mánia kritériumainak, felmerült az a nézet, hogy a bipoláris gyermekek ingerlékenyebbek, mint eufórikusak, és inkább krónikusak, mint epizodikusak, a tipikus felnőttekhez képest. Ezzel párhuzamosan a fekvőbeteg-elbocsátások száma 4-6-szorosára, az irodai látogatások száma pedig 40-szeresére nőtt gyermekbipoláris zavar miatt, bár ezek közül sok nem felelt meg a formális Diagnosztikai és statisztikai kézikönyv (DSM) kritériumainak. Aggodalmak merültek fel azzal kapcsolatban, hogy minden impulzív, ingatag viselkedésű gyermeket bipolárisnak diagnosztizálnak.

Néhányan megkísérelték az érvényes tüneti határokat a szűk és a tág gyermekbipoláris fenotípusok megkülönböztetését javasolva. A szűk fenotípust a mánia vagy hipománia szigorú DSM kritériumai határozták meg, beleértve a nagyképűség és eufória diszkrét epizódjait. Ezzel szemben a tág fenotípust, amelyet súlyos hangulati diszregulációnak (SMD) is emlegetnek, a krónikus, nem epizodikus betegség határozta meg, amelyből hiányoztak a nagyképűség és az eufória jellegzetes tünetei, de a súlyos ingerlékenység és túlzott izgatottság jellemezte. Az Országos Mentális Egészségügyi Intézetben (NIMH) végzett munka bebizonyította, hogy a serdülőkori ingerlékenység mintázata stabil és határozott, az epizodikus ingerlékenység mániához és egyszerű fóbiához, a krónikus ingerlékenység pedig diagnosztizált depresszióhoz és ADHD-hez vezet. A strukturált értékelés alapján az SMD-s gyermekek nagymértékben komorbidnak bizonyultak súlyos depresszió (20%), szorongás (64%), oppozíciós dacos rendellenesség (83%) és ADHD (87%) miatt. Mások az ADHD és a szorongás megnövekedett arányát is tapasztalták. Ezen túlmenően, a széles és keskeny fenotípusok megkülönböztethetők az elektroencefalográfiás (EEG) mérések szerint. Az SMD fiatalok arc-érzelem-felismerési hiánya károsodott, ami korrelál a diszfunkcionális családi kapcsolatokkal, és kevésbé befolyásolták őket az érzelmi zavaró tényezők a figyelemfeladatok során. Egy közelmúltban végzett tanulmány a depresszióhoz hasonló amygdala-hipoaktiváció mintázatait tárta fel, ami tovább erősíti a krónikus ingerlékenység és a későbbi depressziós epizódok közötti kapcsolatokat.

A gyermekkori DSM bipoláris zavar észlelt túldiagnózisára válaszul annak elismerése, hogy a "klasszikus" felnőtt bipoláris fenotípus előfordul a pubertás előtti fiatalokban, valamint annak fokozott felismerése, hogy az SMD egy különálló viselkedési és/vagy biológiai szindróma, a DSM-5 gyermekbetegség. A munkacsoport egy új diagnosztikai kategóriát javasolt, a vérmérséklet-szabályozási zavar diszfóriával (TDD) néven. A TDD kritériumai nagyrészt az SMD-n alapultak, azonban a hiperarousal követelményét megszüntették, és kisebb változtatásokat végeztek a kezdeti életkorban és a kizárási kritériumokban. Az SMD-vel ellentétben a TDD-nek nincs bizonyított tudományos alapja vagy korábbi kutatások története. Mint ilyen, jelenleg körültekintőnek tűnik a jobban megalapozott SMD kategória kutatásának folytatása, azzal az elvárással, hogy a TDD-vel kapcsolatos munka előrehaladtával minden származtatott információ könnyen alkalmazható lesz.

Egy előzetes jelentés szerint az SMD életprevalenciája 3,3% a 9-19 évesek körében. A közelmúltban végzett longitudinális vizsgálatok továbbá azt mutatják, hogy az SMD-ben szenvedő gyermekek körében megnövekedett a felnőttkori hangulati és szorongásos zavarok, a kábítószer-használat, az öngyilkosság és a rosszabb általános működés aránya. Tekintettel erre a jelentős morbiditásra, elengedhetetlen, hogy a kutatók jobban megértsék a krónikus ingerlékenységben és érzelmi instabilitásban szenvedő gyermekeket. A gyermekkori impulzív agressziót jelentős közegészségügyi problémaként azonosították, amely a jelenleg meghatározott diagnosztikai kategóriákon átível. Ezek a fiatalok megnövekedett nehézségeket mutatnak az iskolai alkalmazkodás, a kortárs interakciók, a kognitív hiányosságok, a problémamegoldás és a fizikai bántalmazás terén – ez a fejlődési pálya jelentős felnőttkori diszfunkciót jelez előre.

A jelenlegi közösségi gyakorlat a második generációs antipszichotikus szerek alkalmazását helyezi előtérbe az impulzív agresszióval küzdő gyermekeknél. Míg a riszperidon hatásosnak bizonyult a pervazív fejlődési rendellenességekkel összefüggő ingerlékenység kezelésére [25,26], a második generációs antipszichotikumok pedig hatékonyak voltak gyermekkori bipoláris zavarban, ezek a szerek jelentős súlygyarapodással és egyéb metabolikus hatásokkal járnak együtt. Ezeknek a gyógyszereknek a használata a pszichoszociális beavatkozások csökkent kihasználásával jár. Tekintettel az SMD és az ADHD kapcsolatára, a szorongásra és az unipoláris depresszióra, minden bizonnyal indokolt más osztályokba tartozó, célzott hatású és jobb mellékhatásprofilú gyógyszerek, például hangulatstabilizátorok, antidepresszánsok és stimulánsok vizsgálata. Valójában a DSM-5 munkacsoport kifejezetten kérte a klinikai vizsgálatokat, és kijelentette, hogy "kritikusan fontos" annak felmérése, hogy a stimulánsok és az SSRI-k az első vonalbeli kezelések legyenek-e az SMD-vel érintett fiatalokban. Az egyetlen közzétett gyógyszeres vizsgálat SMD-s fiatalok körében egy kettős vak, placebo-kontrollos lítium-vizsgálat, amelyet a NIMH intramurális csoportja végzett, és amely nem igazolta a hatásokat. Az egyéb informatív vizsgálatok közé tartoznak a metilfenidát placebóval szembeni kis pozitív vizsgálatai ADHD esetén, valamint ellenzéki dacos rendellenesség és agresszió, nyílt elrendezésű stimuláns, majd adjuváns divalproex kontra placebó ADHD és agresszió esetén, valamint stimuláns fokozás kettős vak riszperidonnal a placebóval szemben ADHD-ban kezeléssel együtt. ellenálló agresszió. Ezek a tanulmányok feltűnően heterogének az eredménymérők tervezésében és megválasztásában. A válasz egyértelmű előrejelzőiről nem számoltak be.

A legtöbb létező SMD-kutatást egyetlen intramurális csoport végezte a NIMH-nál. Elengedhetetlen, hogy az SMD vizsgálatait más kutatócsoportokra is kiterjesszék annak biztosítása érdekében, hogy az eredmények széles körű klinikai körülményekre általánossá váljanak. További kutatásokra van szükség a klinikai fenomenológia körülhatárolásához, amely a későbbi diagnosztikai osztályozási erőfeszítéseket is megalapozza. További munkára van szükség a jövőbeni klinikai beavatkozásokkal kapcsolatos kutatások megfelelő alapjainak megteremtéséhez is. Ennek magában kell foglalnia a különböző gyógyszerosztályok kísérleti tanulmányait, amelyek hasznosnak bizonyulhatnak az SMD kezelésében, valamint különféle kimeneti mérőszámok vizsgálatát, amelyek valószínűleg hasznosak lehetnek mind a gyógyszeres, mind a pszichoszociális beavatkozási vizsgálatokban.

Áttekintés

A tanulmány 65 olyan beteg átfogó fenotipizálását foglalja magában, akik megfelelnek az SMD kritériumainak, beleértve a komorbid pszichopatológia, a nyelvi rendellenesség, a neurokognitív és az EEG értékelését. A potenciális endofenotípusokat és a diagnosztikai határokat az internalizáló és külső betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők, valamint a nem klinikai kontrollok nagy, meglévő adatbázisa alapján értékeljük. Az SMD-ben szenvedő résztvevők egy kísérleti vizsgálatot folytatnak a szekvenciális farmakoterápiáról a nyílt elrendezésű lisdexamfetamin (LDX) kezdeti 4 hetes titrálásával, majd 8 hetes, randomizált fluoxetinnel vagy placebóval végzett kiegészítő kezeléssel. A statisztikai elemzések foglalkozni fognak az SMD diagnosztikai határaival más rendellenességekkel összehasonlítva, és hangsúlyozzák az SMD stimuláns- és SSRI-kezelései potenciális hatékonyságának és tolerálhatóságának kezdeti meghatározását. A jövőbeni nagyszabású tanulmányok előrejelzésekor további hangsúlyt kap a hatás méretének becslése és az optimális kimeneti intézkedések meghatározása.

Projektlátogatások és eljárások

Az alapszintű látogatást követően (0. hét) a jogosult résztvevők nyílt elrendezésű, lépcsőzetes titráláson esnek át egy-egy hét alacsony, közepes és nagy dózisú LDX-el az 1., 2. és 3. vizsgálati héten. A vizsgálatot végző orvos módosíthatja a titrálást a felmerülő mellékhatások miatt a rutin gyakorlati szabványokat követve.

A 3. vizsgálati hét végén a klinikus meghatározza az "optimális" stimuláns dózist a szülő és a tanár által kitöltött Conners Global Index skála és az összes rendelkezésre álló mellékhatásra és mellékhatásra vonatkozó adat áttekintése alapján, a más vizsgálatokban alkalmazottakhoz hasonló eljárásokkal. A résztvevők a vizsgálat hátralévő részében továbbra is ezt az optimális stimuláns dózist alkalmazzák, kivéve, ha a mellékhatások miatt szükség van a dózis csökkentésére.

A 4. vizsgálati héten azokat a résztvevőket, akik nem érik el a 4-nél kisebb CGI-I-SMD pontszámot, randomizálják kettős vak kiegészítő kezelésre fluoxetinnel vagy placebóval.

Az 5., 6. és 7. héten 5, 10 és 20 mg fluoxetin/placebo kényszerített, lépésenkénti, egy héttel felfelé történő titrálásra kerül sor. A kezelőorvos módosíthatja ezt a titrálási ütemtervet a felmerülő mellékhatásokra válaszul, a rutin gyakorlati standardokat követve. A résztvevők a 7. heti fluoxetin/placebo adagot szedik a vizsgálat utolsó vizitjéig, kivéve, ha a mellékhatások miatt némi titrálásra van szükség.

A mellékhatásokat, a nemkívánatos eseményeket és a gyógyszeres megfelelőséget minden egyes látogatás alkalmával értékelik. A főbb eredmények értékelésére az alapállapotban (0. hét), a 4. hét végén és a 12. hét végén kerül sor.

A 12. héten intézkednek arról, hogy a résztvevőket a szokásos klinikai ellátásba helyezzék át.