Karakterisering og sekventiel farmakoterapi af svær humørsvigt

Baggrund

Den øgede hyppighed af diagnosticeret pædiatrisk bipolar lidelse har vist sig som en af ​​de største kontroverser i børne- og ungdomspsykiatrien. Begyndende med rapporter om, at 20 % af præpubertale børn med Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) opfyldte kriterierne for juvenil mani, opstod en opfattelse af, at bipolære børn var mere irritable end euforiske og mere kroniske end episodiske sammenlignet med den typiske voksne. Samtidig var der en 4 til 6 gange stigning i indlæggelsesudskrivninger og 40 gange stigning i kontorbaserede besøg for pædiatrisk bipolar lidelse, selvom mange af disse ikke opfyldte de formelle diagnostiske og statistiske manualer (DSM) kriterier. Der er blevet rejst bekymring for, at ethvert barn med impulsiv, flygtig adfærd er tilbøjelig til at blive diagnosticeret som bipolar.

Nogle forsøgte at informere gyldige symptomatiske grænser ved at foreslå en differentiering af smalle versus brede pædiatriske bipolære fænotyper. Den snævre fænotype blev defineret af strenge DSM-kriterier for mani eller hypomani, herunder diskrete episoder af grandiositet og eufori. I modsætning hertil blev den brede fænotype, også omtalt som alvorlig humør dysregulering (SMD), defineret af kronisk, ikke-episodisk sygdom, der mangler kendetegnende symptomer på grandiositet og eufori, men karakteriseret ved alvorlig irritabilitet og hyperarousal. Arbejdet ved National Institute of Mental Health (NIMH) viste, at mønstre for unges irritabilitet er stabile og distinkte, med episodisk irritabilitet, der fører til mani og simpel fobi, og kronisk irritabilitet, der fører til diagnosticeret depression og ADHD. Ved struktureret vurdering var børn med SMD meget komorbide for svær depression (20 %), angst (64 %), oppositionel trodslidelse (83 %) og ADHD (87 %). Andre fandt også øget forekomst af ADHD og angst. Derudover kunne de brede og smalle fænotyper differentieres i henhold til elektroencefalografi (EEG) mål. SMD unge har svækket ansigtsfølelsesgenkendelsesunderskud korreleret med dysfunktionelle familieforhold og var mindre påvirket af følelsesmæssige distraherere under opmærksomhedsopgaver. En nylig undersøgelse afslørede mønstre af amygdala-hypoaktivering svarende til depression, hvilket yderligere understøtter sammenhængen mellem kronisk irritabilitet og efterfølgende depressive episoder.

Som reaktion på den opfattede overdiagnose af pædiatrisk DSM bipolar lidelse, anerkendelse af, at den "klassiske" voksen bipolar fænotype forekommer hos præpubertale unge, og øget anerkendelse af, at SMD er et særskilt adfærdsmæssigt og/eller biologisk syndrom, DSM-5 Child Disorders Arbejdsgruppen foreslog en ny diagnostisk kategori ved navn temperedysreguleringsforstyrrelse med dysfori (TDD). Kriterier for TDD var i høj grad baseret på SMD, men kravet om hyperarousal blev fjernet, og der blev foretaget mindre ændringer i debutalder og eksklusionskriterier. I modsætning til SMD mangler TDD ethvert påvist videnskabeligt grundlag eller historie om tidligere forskning. Som sådan forekommer det klogt på nuværende tidspunkt at fortsætte forskningen i den bedre etablerede SMD-kategori med en forventning om, at enhver udledt information vil have let anvendelighed, efterhånden som arbejdet med TDD skrider frem.

En foreløbig rapport tyder på, at SMD har en livstidsprævalens på 3,3 % blandt de 9-19-årige. Nylige longitudinelle undersøgelser indikerer endvidere, at børn med SMD har øget forekomst af voksenhumør og angstlidelser, stofmisbrug, suicidalitet og dårligere generel funktion. I betragtning af denne betydelige sygelighed er det vigtigt, at efterforskerne øger forståelsen af ​​børn med kronisk irritabilitet og affektiv ustabilitet. Impulsiv aggression i barndommen er blevet identificeret som et væsentligt folkesundhedsproblem, der går på tværs af aktuelt definerede diagnostiske kategorier. Disse unge viser øgede vanskeligheder med skoletilpasning, interaktioner mellem kammerater, kognitive mangler, problemløsning og fysisk misbrug - en udviklingsbane, der forudsiger betydelig voksendysfunktion.

Nuværende samfundspraksis lægger vægt på brugen af ​​andengenerations antipsykotiske midler til børn med impulsiv aggression. Mens risperidon har vist sig effektivt til irritabilitet forbundet med gennemgribende udviklingsforstyrrelser [25,26], og andengenerations antipsykotika har været effektive ved pædiatrisk bipolar lidelse, er disse midler forbundet med betydelig vægtøgning og andre metaboliske virkninger. Brug af disse medikamenter er forbundet med nedsat brug af psykosociale interventioner. I betragtning af forholdet mellem SMD og ADHD, angst og unipolar depression, er undersøgelser af lægemidler fra andre klasser med målrettede virkninger og bedre bivirkningsprofiler, såsom humørstabilisatorer, antidepressiva og stimulanser, bestemt berettiget. Faktisk har DSM-5 Workgroup specifikt opfordret til kliniske forsøg, der siger, at det er "kritisk vigtigt" at vurdere, om stimulanser og SSRI'er skal være førstelinjebehandlinger hos SMD-ramte unge. Det eneste publicerede medicinforsøg i SMD-ungdom er en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af lithium udført af den intramurale gruppe på NIMH, som ikke kunne påvise effekter. Andre informative undersøgelser omfatter små positive undersøgelser af methylphenidat versus placebo for ADHD plus oppositionel trodslidelse og aggression, åbent stimulerende middel efterfulgt af adjuverende divalproex vs. placebo for ADHD og aggression, og stimulerende augmentation med dobbeltblind risperidon versus placebo i ADHD med behandling modstandsdygtig aggression. Disse undersøgelser er især heterogene i design og valg af resultatmål. Ingen klare forudsigelser for respons er blevet rapporteret.

Det meste af eksisterende SMD-forskning er blevet udført af en enkelt intramural gruppe på NIMH. Det er bydende nødvendigt, at undersøgelser af SMD udvides til andre forskningsgrupper for at sikre, at resultaterne generaliserer til brede kliniske omgivelser. Yderligere forskning er påkrævet for at afgrænse klinisk fænomenologi, der vil informere efterfølgende bestræbelser på diagnostisk klassificering. Yderligere arbejde er også nødvendigt for at etablere det passende grundlag for fremtidig klinisk interventionsforskning. Dette bør omfatte pilotundersøgelser af forskellige medicinklasser, der kan vise sig nyttige i håndteringen af ​​SMD, samt undersøgelse af forskellige resultatmål, der sandsynligvis vil være nyttige i både medicin og psykosociale interventionsforsøg.

Oversigt

Studiet vil omfatte omfattende fænotypning af 65 patienter, der opfylder kriterierne for SMD, herunder vurdering af komorbid psykopatologi, sprogforstyrrelser, neurokognition og EEG. Potentielle endofænotyper og diagnostiske grænser vil blive vurderet i forhold til vores store eksisterende database over børn og unge med internaliserende og eksternaliserende lidelser, samt ikke-kliniske kontroller. Kvalificerede deltagere med SMD vil fortsætte til et pilotstudie af sekventiel farmakoterapi med en indledende 4-ugers titrering af åben lisdexamfetamin (LDX) efterfulgt af 8 ugers supplerende behandling med randomiseret fluoxetin eller placebo. Statistiske analyser vil adressere diagnostiske grænser for SMD sammenlignet med andre lidelser og understrege indledende bestemmelser af den potentielle effekt og tolerabilitet af stimulerende og SSRI-behandlinger til SMD. Der vil blive lagt en ekstra vægt på effektstørrelsesestimater og bestemmelse af optimale resultatmål i forventning om fremtidige store undersøgelser.

Projektbesøg og procedurer

Efter baselinebesøg (uge 0) vil kvalificerede deltagere gennemgå åben trinvis titrering med en uge hver af lav, medium og høj dosis LDX i undersøgelsesuge 1, 2 og 3. Undersøgelseslægen kan ændre titreringen på grund af opståede bivirkninger efter rutinemæssige praksisstandarder.

I slutningen af ​​undersøgelsesuge 3 vil klinikeren bestemme "optimal" stimulantdosis baseret på gennemgang af forældre- og lærerudfyldte Conners Global Index-skalaer og alle tilgængelige data om uønskede hændelser og bivirkninger ved at bruge procedurer, der ligner dem, der er brugt i andre undersøgelser. Deltagerne vil forblive på denne optimale stimulantdosis i resten af ​​undersøgelsen, medmindre bivirkninger nødvendiggør en nedadgående dosisjustering.

I undersøgelsesuge 4 vil deltagere, som ikke opnår CGI-I-SMD-score < 4, blive randomiseret til dobbeltblind supplerende behandling med enten fluoxetin eller placebo.

En tvungen dosis, trinvis, opadgående titrering på en uge hver af 5, 10 og 20 mg fluoxetin/placebo vil forekomme i løbet af uge 5, 6 og 7. Den behandlende læge kan modificere dette titreringsskema som reaktion på opstået bivirkning ved at følge rutinemæssige praksisstandarder. Deltagerne forbliver på deres uge 7 doser af fluoxetin/placebo indtil undersøgelsens sidste besøg, medmindre bivirkninger nødvendiggør en vis nedadgående titrering.

Bivirkninger, uønskede hændelser og overholdelse af medicin vil blive vurderet ved hvert besøg. Større resultatvurderinger vil finde sted ved baseline (uge 0), slutningen af ​​uge 4 og slutningen af ​​uge 12.

Der vil blive truffet ordninger for at overføre deltagere til standard klinisk behandling efter uge 12.