Caracterização e Farmacoterapia Sequencial da Desregulação Grave do Humor

Fundo

O aumento da frequência de diagnóstico de transtorno bipolar pediátrico emergiu como uma das maiores controvérsias na psiquiatria infantil e adolescente. Começando com relatos de que 20% das crianças pré-púberes com Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) preenchiam critérios para mania juvenil, surgiu uma visão de que crianças bipolares eram mais irritáveis ​​do que eufóricas e mais crônicas do que episódicas, em comparação com o adulto típico. Ao mesmo tempo, houve um aumento de 4 a 6 vezes nas altas de pacientes internados e um aumento de 40 vezes nas consultas ambulatoriais para transtorno bipolar pediátrico, embora muitos deles não atendessem aos critérios formais do Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM). Preocupações foram levantadas de que qualquer criança com comportamento impulsivo e volátil pode ser diagnosticada como bipolar.

Alguns tentaram informar limites sintomáticos válidos propondo uma diferenciação de fenótipos bipolares pediátricos estreitos versus amplos. O fenótipo estreito foi definido por critérios estritos do DSM para mania ou hipomania, incluindo episódios discretos de grandiosidade e euforia. Em contraste, o fenótipo amplo, também referido como desregulação grave do humor (SMD), foi definido por doença crônica, não episódica, sem sintomas característicos de grandiosidade e euforia, mas caracterizada por irritabilidade e hiperexcitação graves. O trabalho no Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) demonstrou que os padrões de irritabilidade adolescente são estáveis ​​e distintos, com irritabilidade episódica levando a mania e fobia simples, e irritabilidade crônica levando a depressão diagnosticada e TDAH. Na avaliação estruturada, as crianças com TMS apresentavam alta comorbidade para depressão maior (20%), ansiedade (64%), transtorno desafiador opositivo (83%) e TDAH (87%). Outros também encontraram taxas aumentadas de TDAH e ansiedade. Além disso, os fenótipos amplos e estreitos podem ser diferenciados de acordo com medidas de eletroencefalografia (EEG). Jovens com SMD têm déficits de reconhecimento de emoções faciais prejudicados correlacionados com relacionamentos familiares disfuncionais e foram menos influenciados por distratores emocionais durante tarefas de atenção. Um estudo recente revelou padrões de hipoativação da amígdala semelhantes à depressão, reforçando ainda mais as ligações entre irritabilidade crônica e episódios depressivos subsequentes.

Em resposta ao superdiagnóstico percebido do transtorno bipolar pediátrico do DSM, o reconhecimento de que o fenótipo bipolar adulto "clássico" ocorre na juventude pré-púbere e o aumento do reconhecimento de que o SMD é uma síndrome comportamental e/ou biológica distinta, o DSM-5 Child Disorders O grupo de trabalho propôs uma nova categoria diagnóstica denominada transtorno de desregulação do temperamento com disforia (TDD). Os critérios para TDD foram amplamente baseados em SMD, no entanto, o requisito para hiperexcitação foi removido e pequenas alterações foram feitas na idade de início e nos critérios de exclusão. Ao contrário do SMD, o TDD carece de qualquer base científica comprovada ou histórico de pesquisas anteriores. Como tal, parece prudente neste momento continuar a pesquisa sobre a categoria SMD mais bem estabelecida, com a expectativa de que qualquer informação derivada tenha pronta aplicabilidade à medida que o trabalho no TDD progride.

Um relatório preliminar sugere que SMD tem uma prevalência ao longo da vida de 3,3% entre as idades de 9 a 19 anos. Estudos longitudinais recentes indicam ainda que crianças com SMD têm taxas aumentadas de transtornos de humor e ansiedade em adultos, abuso de substâncias, tendências suicidas e pior funcionamento geral. Dada essa morbidade significativa, é essencial que os investigadores aumentem a compreensão das crianças com irritabilidade crônica e instabilidade afetiva. A agressão impulsiva na infância foi identificada como uma preocupação significativa de saúde pública que atravessa as categorias de diagnóstico atualmente definidas. Esses jovens demonstram maiores dificuldades com adaptação escolar, interações com colegas, déficits cognitivos, resolução de problemas e abuso físico - uma trajetória de desenvolvimento preditiva de disfunção adulta significativa.

A prática comunitária atual enfatiza o uso de agentes antipsicóticos de segunda geração para crianças com agressividade impulsiva. Embora a risperidona tenha se mostrado eficaz para a irritabilidade associada a transtornos invasivos do desenvolvimento [25,26] e os antipsicóticos de segunda geração tenham sido eficazes no transtorno bipolar pediátrico, esses agentes estão associados a ganho de peso significativo e outros efeitos metabólicos. O uso desses medicamentos está associado à diminuição da utilização de intervenções psicossociais. Dada a relação de SMD com TDAH, ansiedade e depressão unipolar, certamente são necessárias investigações de drogas de outras classes com efeitos direcionados e melhores perfis de efeitos colaterais, como estabilizadores de humor, antidepressivos e estimulantes. Na verdade, o DSM-5 Workgroup pediu especificamente ensaios clínicos afirmando que é "extremamente importante" avaliar se estimulantes e SSRIs devem ser tratamentos de primeira linha em jovens afetados por SMD. O único estudo de medicação publicado em jovens com SMD é um estudo duplo-cego controlado por placebo de lítio conduzido pelo grupo intramural do NIMH, que falhou em demonstrar efeitos. Outras investigações informativas incluem pequenos estudos positivos de metilfenidato versus placebo para TDAH mais transtorno desafiador opositivo e agressão, estimulante aberto seguido de divalproato adjuvante versus placebo para TDAH e agressão e aumento estimulante com risperidona duplo-cego versus placebo em TDAH com tratamento agressão resistente. Esses estudos são notavelmente heterogêneos em design e escolha de medidas de resultados. Não foram relatados preditores claros de resposta.

A maioria das pesquisas existentes sobre SMD foi conduzida por um único grupo intramural no NIMH. É imperativo que as investigações de SMD sejam expandidas para outros grupos de pesquisa para garantir que os resultados se generalizem para ambientes clínicos amplos. Pesquisas adicionais são necessárias para delinear a fenomenologia clínica que informará os esforços subsequentes na classificação diagnóstica. Mais trabalho também é necessário para estabelecer a base apropriada para futuras pesquisas de intervenções clínicas. Isso deve incluir estudos piloto de várias classes de medicamentos que podem ser úteis no tratamento de SMD, bem como o exame de várias medidas de resultados que provavelmente serão úteis em ensaios de medicação e intervenção psicossocial.

Visão geral

O estudo incluirá fenotipagem abrangente de 65 pacientes que atendem aos critérios para SMD, incluindo avaliação de psicopatologia comórbida, distúrbio de linguagem, neurocognição e EEG. Endofenótipos potenciais e limites diagnósticos serão avaliados em relação ao nosso grande banco de dados existente de crianças e adolescentes com distúrbios de internalização e externalização, bem como controles não clínicos. Os participantes elegíveis com SMD prosseguirão para um estudo piloto de farmacoterapia sequencial com uma titulação inicial de 4 semanas de lisdexanfetamina (LDX) de rótulo aberto, seguida por 8 semanas de terapia adjuvante com fluoxetina randomizada ou placebo. As análises estatísticas abordarão os limites diagnósticos do SMD em comparação com outros distúrbios e enfatizarão as determinações iniciais da potencial eficácia e tolerabilidade dos tratamentos com estimulantes e ISRS para SMD. Haverá uma ênfase adicional nas estimativas do tamanho do efeito e na determinação de medidas de resultados ideais em antecipação a futuros estudos em larga escala.

Visitas e Procedimentos do Projeto

Após a visita inicial (semana 0), os participantes elegíveis serão submetidos a titulação escalonada aberta com uma semana de LDX de dose baixa, média e alta durante as semanas 1, 2 e 3 do estudo. O médico do estudo pode modificar a titulação devido a efeitos colaterais emergentes seguindo os padrões da prática de rotina.

No final da semana 3 do estudo, o clínico determinará a dose "ideal" de estimulante com base na revisão das escalas do Índice Global de Conners preenchidas pelos pais e professores e todos os dados disponíveis de eventos adversos e efeitos colaterais, usando procedimentos semelhantes aos usados ​​em outros estudos. Os participantes permanecerão nesta dose ideal de estimulante pelo restante do estudo, a menos que os efeitos colaterais exijam algum ajuste de dose para baixo.

Na semana 4 do estudo, os participantes que não obtiverem pontuação CGI-I-SMD < 4 serão randomizados para tratamento adjuvante duplo-cego com fluoxetina ou placebo.

Uma dose forçada, passo a passo, titulação ascendente de uma semana cada de 5, 10 e 20 mg de fluoxetina/placebo ocorrerá durante a semana 5, 6 e 7. O médico assistente pode modificar este cronograma de titulação em resposta ao efeito colateral emergente seguindo os padrões da prática de rotina. Os participantes permanecerão em suas 7 semanas de doses de fluoxetina/placebo até a visita final do estudo, a menos que os efeitos colaterais exijam algum ajuste para baixo.

Efeitos colaterais, eventos adversos e adesão à medicação serão avaliados em cada visita. As principais avaliações de resultados ocorrerão na linha de base (semana 0), final da semana 4 e final da semana 12.

Arranjos serão feitos para transferir os participantes para cuidados clínicos padrão após a semana 12.