Karakterisering en sequentiële farmacotherapie van ernstige stemmingsdisregulatie

Achtergrond

De toegenomen frequentie van gediagnosticeerde pediatrische bipolaire stoornis is naar voren gekomen als een van de grootste controverses in de kinder- en jeugdpsychiatrie. Beginnend met rapporten dat 20% van de prepuberale kinderen met Attention-Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) voldeed aan de criteria voor jeugdmanie, ontstond de mening dat bipolaire kinderen meer prikkelbaar dan euforisch en meer chronisch dan episodisch waren, vergeleken met de typische volwassene. Tegelijkertijd was er een 4- tot 6-voudige toename van het aantal ziekenhuisopnames en een 40-voudige toename van kantoorbezoeken voor pediatrische bipolaire stoornis, hoewel veel van deze niet voldeden aan de formele diagnostische en statistische handleiding (DSM) criteria. Er is bezorgdheid geuit dat elk kind met impulsief, vluchtig gedrag de neiging heeft om als bipolair te worden gediagnosticeerd.

Sommigen probeerden geldige symptomatische grenzen te bepalen door een differentiatie voor te stellen van smalle versus brede pediatrische bipolaire fenotypes. Het smalle fenotype werd gedefinieerd door strikte DSM-criteria voor manie of hypomanie, inclusief discrete episodes van grootsheid en euforie. Daarentegen werd het brede fenotype, ook wel ernstige stemmingsdisregulatie (SMD) genoemd, gedefinieerd door chronische, niet-episodische ziekte zonder kenmerkende symptomen van grootsheid en euforie, maar gekenmerkt door ernstige prikkelbaarheid en hyperarousal. Werk aan het National Institute of Mental Health (NIMH) toonde aan dat patronen van prikkelbaarheid bij adolescenten stabiel en duidelijk zijn, met episodische prikkelbaarheid die leidt tot manie en eenvoudige fobie, en chronische prikkelbaarheid die leidt tot gediagnosticeerde depressie en ADHD. Bij gestructureerde beoordeling waren kinderen met SMD zeer comorbide voor ernstige depressie (20%), angst (64%), oppositioneel opstandige stoornis (83%) en ADHD (87%). Anderen vonden ook verhoogde percentages ADHD en angst. Bovendien konden de brede en smalle fenotypes worden onderscheiden volgens elektro-encefalografie (EEG) -metingen. SMD-jongeren hebben een verminderde gezichtsemotieherkenning die verband houdt met disfunctionele familierelaties en werden minder beïnvloed door emotionele afleiders tijdens aandachtstaken. Een recente studie onthulde patronen van amygdala-hypoactivatie vergelijkbaar met depressie, wat de verbanden tussen chronische prikkelbaarheid en daaropvolgende depressieve episodes verder ondersteunt.

Als reactie op de vermeende overdiagnose van de bipolaire DSM-stoornis bij kinderen, de erkenning dat het "klassieke" volwassen bipolaire fenotype voorkomt in de prepuberale jeugd, en de toegenomen erkenning dat SMD een duidelijk gedrags- en / of biologisch syndroom is, de DSM-5 kinderstoornissen De werkgroep stelde een nieuwe diagnostische categorie voor met de naam ontregelingsstoornis met dysforie (TDD). Criteria voor TDD waren grotendeels gebaseerd op SMD, maar de vereiste voor hyperarousal werd verwijderd en er werden kleine wijzigingen aangebracht in de beginleeftijd en uitsluitingscriteria. In tegenstelling tot SMD mist TDD enige bewezen wetenschappelijke basis of geschiedenis van eerder onderzoek. Als zodanig lijkt het op dit moment verstandig om het onderzoek naar de beter gevestigde SMD-categorie voort te zetten, in de verwachting dat alle afgeleide informatie gemakkelijk toepasbaar zal zijn naarmate het werk aan TDD vordert.

Een voorlopig rapport suggereert dat smd een levenslange prevalentie heeft van 3,3% in de leeftijd van 9-19 jaar. Recente longitudinale onderzoeken geven verder aan dat kinderen met SMD vaker volwassen stemmings- en angststoornissen, middelenmisbruik, suïcidaliteit en een slechter algemeen functioneren hebben. Gezien deze significante morbiditeit is het essentieel dat de onderzoekers het begrip van kinderen met chronische prikkelbaarheid en affectieve instabiliteit vergroten. Impulsieve agressie in de kindertijd is geïdentificeerd als een belangrijk probleem voor de volksgezondheid dat de momenteel gedefinieerde diagnostische categorieën doorkruist. Deze jongeren hebben meer moeite met schoolaanpassing, interactie met leeftijdsgenoten, cognitieve gebreken, probleemoplossing en fysiek misbruik - een ontwikkelingstraject dat voorspellend is voor significante disfunctie bij volwassenen.

De huidige gemeenschapspraktijk legt de nadruk op het gebruik van antipsychotica van de tweede generatie voor kinderen met impulsieve agressie. Hoewel risperidon effectief is gebleken voor prikkelbaarheid geassocieerd met pervasieve ontwikkelingsstoornissen [25,26] en antipsychotica van de tweede generatie effectief zijn geweest bij bipolaire stoornis bij kinderen, worden deze middelen geassocieerd met aanzienlijke gewichtstoename en andere metabole effecten. Het gebruik van deze medicijnen wordt in verband gebracht met een verminderd gebruik van psychosociale interventies. Gezien de relatie van SMD met ADHD, angst en unipolaire depressie, is onderzoek naar medicijnen uit andere klassen met gerichte effecten en betere bijwerkingenprofielen, zoals stemmingsstabilisatoren, antidepressiva en stimulerende middelen, zeker gerechtvaardigd. Sterker nog, de DSM-5-werkgroep heeft specifiek opgeroepen tot klinische proeven waarin staat dat het "cruciaal belangrijk" is om te beoordelen of stimulerende middelen en SSRI's eerstelijnsbehandelingen zouden moeten zijn bij door SMD getroffen jongeren. De enige gepubliceerde medicatiestudie bij SMD-jongeren is een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van lithium, uitgevoerd door de intramurale groep van het NIMH, die geen effecten aantoonde. Andere informatieve onderzoeken omvatten kleine positieve onderzoeken van methylfenidaat versus placebo voor ADHD plus oppositioneel opstandige stoornis en agressie, open-label stimulantia gevolgd door adjuvante divalproex vs. placebo voor ADHD en agressie, en stimulantia-augmentatie met dubbelblind risperidon versus placebo bij ADHD met behandeling resistente agressie. Deze studies zijn met name heterogeen in opzet en keuze van uitkomstmaten. Er zijn geen duidelijke voorspellers van respons gerapporteerd.

Het meeste bestaande SMD-onderzoek is uitgevoerd door een enkele intramurale groep bij het NIMH. Het is absoluut noodzakelijk dat onderzoeken naar SMD worden uitgebreid naar andere onderzoeksgroepen om ervoor te zorgen dat de resultaten worden gegeneraliseerd naar brede klinische omgevingen. Aanvullend onderzoek is nodig om de klinische fenomenologie af te bakenen die latere inspanningen bij diagnostische classificatie zal informeren. Verder werk is ook nodig om de juiste basis te leggen voor toekomstig onderzoek naar klinische interventies. Dit zou pilootstudies moeten omvatten van verschillende medicatieklassen die nuttig zouden kunnen zijn bij het beheer van SMD, evenals onderzoek van verschillende uitkomstmaten die waarschijnlijk nuttig zullen zijn in zowel medicatie- als psychosociale interventieonderzoeken.

Overzicht

De studie omvat uitgebreide fenotypering van 65 patiënten die voldoen aan de criteria voor SMD, inclusief beoordeling van comorbide psychopathologie, taalstoornis, neurocognitie en EEG. Potentiële endofenotypes en diagnostische grenzen zullen worden beoordeeld in relatie tot onze grote bestaande database van kinderen en adolescenten met internaliserende en externaliserende stoornissen, evenals niet-klinische controles. In aanmerking komende deelnemers met SMD gaan door naar een pilotstudie van sequentiële farmacotherapie met een initiële 4 weken durende titratie van open-label lisdexamfetamine (LDX), gevolgd door 8 weken aanvullende therapie met gerandomiseerde fluoxetine of placebo. Statistische analyses zullen de diagnostische grenzen van SMD in vergelijking met andere aandoeningen onderzoeken en de eerste vaststellingen van de potentiële werkzaamheid en verdraagbaarheid van stimulerende en SSRI-behandelingen voor SMD benadrukken. Er zal extra nadruk worden gelegd op schattingen van de effectgrootte en het bepalen van optimale uitkomstmaten in afwachting van toekomstige grootschalige studies.

Projectbezoeken en procedures

Na het basisbezoek (week 0) ondergaan in aanmerking komende deelnemers een open-label stapsgewijze titratie met elk een week lage, gemiddelde en hoge dosis LDX tijdens studieweken 1, 2 en 3. De onderzoeksarts kan de titratie wijzigen als gevolg van optredende bijwerkingen volgens de standaarden van de routinepraktijk.

Aan het einde van studieweek 3 zal de clinicus de "optimale" dosis stimulerende middelen bepalen op basis van beoordeling van door ouders en leerkrachten ingevulde Conners Global Index-schalen en alle beschikbare gegevens over ongewenste voorvallen en bijwerkingen, met behulp van procedures die vergelijkbaar zijn met die in andere onderzoeken. De deelnemers blijven gedurende de rest van het onderzoek op deze optimale stimulerende dosis, tenzij bijwerkingen een neerwaartse dosisaanpassing noodzakelijk maken.

In studieweek 4 zullen deelnemers die er niet in slagen een CGI-I-SMD-score < 4 te behalen, worden gerandomiseerd naar een dubbelblinde aanvullende behandeling met fluoxetine of placebo.

Een geforceerde dosis, stapsgewijze opwaartse titratie van één week van elk van 5, 10 en 20 mg fluoxetine/placebo zal plaatsvinden in week 5, 6 en 7. De behandelend arts kan dit titratieschema aanpassen als reactie op een optredende bijwerking volgens de standaarden van de routinepraktijk. Deelnemers blijven op hun doses fluoxetine/placebo van week 7 tot het laatste bezoek aan de studie, tenzij bijwerkingen enige neerwaartse titratie noodzakelijk maken.

Bij elk bezoek worden bijwerkingen, bijwerkingen en therapietrouw beoordeeld. Belangrijke uitkomstbeoordelingen zullen plaatsvinden aan het begin (week 0), aan het einde van week 4 en aan het einde van week 12.

Er zullen regelingen worden getroffen om deelnemers na week 12 over te plaatsen naar standaard klinische zorg.