Caractérisation et pharmacothérapie séquentielle des troubles sévères de l'humeur

Arrière-plan

La fréquence accrue des troubles bipolaires pédiatriques diagnostiqués est devenue l'une des plus grandes controverses en psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent. En commençant par des rapports selon lesquels 20% des enfants prépubères atteints de trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH) répondaient aux critères de la manie juvénile, une opinion est apparue selon laquelle les enfants bipolaires étaient plus irritables qu'euphoriques et plus chroniques qu'épisodiques, par rapport à l'adulte typique. Parallèlement, il y a eu une augmentation de 4 à 6 fois des sorties des patients hospitalisés et une augmentation de 40 fois des visites en cabinet pour le trouble bipolaire pédiatrique, bien que beaucoup d'entre elles ne répondent pas aux critères formels du Manuel diagnostique et statistique (DSM). Des inquiétudes ont été soulevées quant au fait que tout enfant ayant un comportement impulsif et volatil est susceptible d'être diagnostiqué comme bipolaire.

Certains ont tenté d'éclairer les limites symptomatiques valides en proposant une différenciation des phénotypes bipolaires pédiatriques étroits par rapport aux larges. Le phénotype étroit a été défini par des critères DSM stricts pour la manie ou l'hypomanie, y compris des épisodes discrets de grandiosité et d'euphorie. En revanche, le phénotype large, également appelé dysrégulation sévère de l'humeur (SMD), était défini par une maladie chronique non épisodique dépourvue de symptômes caractéristiques de grandiosité et d'euphorie, mais caractérisée par une irritabilité et une hyperexcitation sévères. Les travaux de l'Institut national de la santé mentale (NIMH) ont démontré que les schémas d'irritabilité des adolescents sont stables et distincts, l'irritabilité épisodique conduisant à la manie et à la phobie simple, et l'irritabilité chronique conduisant à la dépression diagnostiquée et au TDAH. Lors d'une évaluation structurée, les enfants atteints de SMD étaient fortement comorbides pour la dépression majeure (20 %), l'anxiété (64 %), le trouble oppositionnel avec provocation (83 %) et le TDAH (87 %). D'autres ont également constaté une augmentation des taux de TDAH et d'anxiété. De plus, les phénotypes larges et étroits pourraient être différenciés selon les mesures d'électroencéphalographie (EEG). Les jeunes SMD ont des déficits de reconnaissance des émotions faciales altérés corrélés à des relations familiales dysfonctionnelles et sont moins influencés par les distracteurs émotionnels lors des tâches d'attention. Une étude récente a révélé des schémas d'hypoactivation de l'amygdale similaires à la dépression, soutenant davantage les liens entre l'irritabilité chronique et les épisodes dépressifs ultérieurs.

En réponse au surdiagnostic perçu du trouble bipolaire du DSM pédiatrique, à la reconnaissance que le phénotype bipolaire adulte "classique" se produit chez les jeunes prépubères et à la reconnaissance accrue que le SMD est un syndrome comportemental et/ou biologique distinct, le DSM-5 Troubles de l'enfant Le groupe de travail a proposé une nouvelle catégorie diagnostique appelée trouble de la dérégulation de l'humeur avec dysphorie (TDD). Les critères de TDD étaient largement basés sur le SMD, cependant, l'exigence d'hyperexcitation a été supprimée et des modifications mineures ont été apportées à l'âge d'apparition et aux critères d'exclusion. Contrairement à SMD, TDD n'a aucune base scientifique démontrée ou historique de recherche antérieure. En tant que tel, il semble prudent à l'heure actuelle de poursuivre les recherches sur la catégorie SMD la mieux établie en espérant que toute information dérivée sera immédiatement applicable à mesure que les travaux sur le TDD progressent.

Un rapport préliminaire suggère que la SMD a une prévalence à vie de 3,3 % chez les 9 à 19 ans. Des études longitudinales récentes indiquent en outre que les enfants atteints de SMD ont des taux accrus de troubles de l'humeur et d'anxiété chez l'adulte, de toxicomanie, de suicidalité et d'un fonctionnement général plus médiocre. Compte tenu de cette morbidité importante, il est essentiel que les enquêteurs améliorent la compréhension des enfants présentant une irritabilité chronique et une instabilité affective. L'agressivité impulsive dans l'enfance a été identifiée comme un problème de santé publique important qui recoupe les catégories de diagnostic actuellement définies. Ces jeunes présentent des difficultés accrues d'adaptation scolaire, d'interactions avec les pairs, de déficits cognitifs, de résolution de problèmes et de violence physique - une trajectoire de développement prédictive d'un dysfonctionnement adulte important.

La pratique communautaire actuelle met l'accent sur l'utilisation d'agents antipsychotiques de deuxième génération pour les enfants présentant une agression impulsive. Alors que la rispéridone s'est avérée efficace pour l'irritabilité associée aux troubles envahissants du développement [25,26] et que les antipsychotiques de deuxième génération ont été efficaces dans le trouble bipolaire pédiatrique, ces agents sont associés à une prise de poids importante et à d'autres effets métaboliques. L'utilisation de ces médicaments est associée à une diminution de l'utilisation des interventions psychosociales. Compte tenu de la relation entre les SMD et le TDAH, l'anxiété et la dépression unipolaire, des recherches sur des médicaments d'autres classes ayant des effets ciblés et de meilleurs profils d'effets secondaires, tels que les stabilisateurs de l'humeur, les antidépresseurs et les stimulants, sont certainement justifiées. En fait, le groupe de travail DSM-5 a spécifiquement appelé à des essais cliniques indiquant qu'il est "extrêmement important" d'évaluer si les stimulants et les ISRS devraient être des traitements de première intention chez les jeunes atteints de SMD. Le seul essai de médicament publié chez les jeunes SMD est une étude en double aveugle contrôlée par placebo sur le lithium menée par le groupe intra-muros du NIMH, qui n'a pas réussi à démontrer les effets. D'autres enquêtes informatives comprennent de petites études positives sur le méthylphénidate par rapport à un placebo pour le TDAH plus le trouble oppositionnel avec provocation et l'agressivité, un stimulant en ouvert suivi d'un adjuvant divalproex par rapport à un placebo pour le TDAH et l'agressivité, et une augmentation de stimulant avec de la rispéridone en double aveugle par rapport à un placebo dans le TDAH avec traitement agression résistante. Ces études sont particulièrement hétérogènes dans la conception et le choix des mesures de résultats. Aucun prédicteur clair de la réponse n'a été rapporté.

La plupart des recherches SMD existantes ont été menées par un seul groupe intra-muros au NIMH. Il est impératif que les enquêtes sur les SMD soient étendues à d'autres groupes de recherche pour s'assurer que les résultats se généralisent à de vastes contextes cliniques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour délimiter la phénoménologie clinique qui éclairera les efforts ultérieurs de classification diagnostique. Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour établir les bases appropriées pour la recherche future sur les interventions cliniques. Cela devrait inclure des études pilotes de diverses classes de médicaments qui pourraient s'avérer utiles dans la gestion des SMD, ainsi que l'examen de diverses mesures de résultats susceptibles d'être utiles à la fois dans les essais de médicaments et d'intervention psychosociale.

Aperçu

L'étude comprendra le phénotypage complet de 65 patients répondant aux critères de SMD, y compris l'évaluation de la psychopathologie comorbide, des troubles du langage, de la neurocognition et de l'EEG. Les endophénotypes potentiels et les limites diagnostiques seront évalués par rapport à notre vaste base de données existante d'enfants et d'adolescents présentant des troubles d'intériorisation et d'extériorisation, ainsi que des témoins non cliniques. Les participants éligibles atteints de SMD procéderont à une étude pilote de pharmacothérapie séquentielle avec un titrage initial de 4 semaines de lisdexamfétamine (LDX) en ouvert suivi d'un traitement d'appoint de 8 semaines avec de la fluoxétine randomisée ou un placebo. Les analyses statistiques aborderont les limites diagnostiques de la SMD par rapport à d'autres troubles et mettront l'accent sur les déterminations initiales de l'efficacité et de la tolérabilité potentielles des traitements stimulants et ISRS pour la SMD. L'accent sera davantage mis sur les estimations de la taille de l'effet et la détermination des mesures optimales des résultats en prévision de futures études à grande échelle.

Visites de projet et procédures

Après la visite de référence (semaine 0), les participants éligibles subiront un titrage progressif en ouvert avec une semaine chacun de LDX à faible, moyenne et forte dose pendant les semaines 1, 2 et 3 de l'étude. Le médecin de l'étude peut modifier le titrage en raison d'effets secondaires émergents conformément aux normes de pratique de routine.

À la fin de la semaine 3 de l'étude, le clinicien déterminera la dose de stimulant « optimale » sur la base de l'examen des échelles de l'indice global de Conners remplies par les parents et les enseignants et de toutes les données disponibles sur les événements indésirables et les effets secondaires, en utilisant des procédures similaires à celles utilisées dans d'autres études. Les participants resteront sur cette dose optimale de stimulant pour le reste de l'étude, à moins que les effets secondaires ne nécessitent un ajustement à la baisse de la dose.

À la semaine 4 de l'étude, les participants qui n'atteignent pas un score CGI-I-SMD < 4 seront randomisés pour recevoir un traitement d'appoint en double aveugle avec de la fluoxétine ou un placebo.

Une dose forcée, progressive, titration à la hausse d'une semaine chacune de 5, 10 et 20 mg de fluoxétine/placebo aura lieu au cours des semaines 5, 6 et 7. Le médecin traitant peut modifier ce programme de titration en réponse à un effet secondaire émergent conformément aux normes de pratique de routine. Les participants conserveront leurs doses de fluoxétine/placebo de la semaine 7 jusqu'à la dernière visite de l'étude, à moins que les effets secondaires ne nécessitent une titration à la baisse.

Les effets secondaires, les événements indésirables et l'observance des médicaments seront évalués à chaque visite. Les principales évaluations des résultats auront lieu au départ (semaine 0), à la fin de la semaine 4 et à la fin de la semaine 12.

Des dispositions seront prises pour transférer les participants vers des soins cliniques standard après la semaine 12.