Charakterizace a sekvenční farmakoterapie těžké poruchy regulace nálady

Pozadí

Zvýšená frekvence diagnostikované dětské bipolární poruchy se ukázala jako jedna z největších kontroverzí v dětské a adolescentní psychiatrii. Počínaje zprávami, že 20 % prepubertálních dětí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou (ADHD) splnilo kritéria pro juvenilní mánii, vyvstal názor, že bipolární děti byly ve srovnání s typickým dospělým více podrážděné než euforické a více chronické než epizodické. Současně došlo ke 4 až 6násobnému zvýšení počtu propuštění z hospitalizace a 40násobnému nárůstu návštěv v ordinaci pro dětskou bipolární poruchu, ačkoli mnoho z nich nesplnilo formální kritéria diagnostického a statistického manuálu (DSM). Objevily se obavy, že každé dítě s impulzivním, těkavým chováním může být diagnostikováno jako bipolární.

Někteří se pokusili informovat o platných symptomatických hranicích tím, že navrhli diferenciaci úzkých a širokých dětských bipolárních fenotypů. Úzký fenotyp byl definován přísnými kritérii DSM pro mánii nebo hypománii, včetně jednotlivých epizod grandiozity a euforie. Naproti tomu široký fenotyp, označovaný také jako těžká dysregulace nálady (SMD), byl definován chronickým, neepizodickým onemocněním postrádajícím charakteristické symptomy grandiozity a euforie, ale typické silnou podrážděností a hyperarousalem. Práce v Národním institutu duševního zdraví (NIMH) prokázala, že vzorce podrážděnosti adolescentů jsou stabilní a odlišné, přičemž epizodická podrážděnost vede k mánii a jednoduché fobii a chronická podrážděnost vede k diagnostikované depresi a ADHD. Při strukturovaném hodnocení byly děti s SMD vysoce komorbidní na těžkou depresi (20 %), úzkost (64 %), poruchu opozičního vzdoru (83 %) a ADHD (87 %). Jiní také zjistili zvýšenou míru ADHD a úzkosti. Kromě toho lze podle měření elektroencefalografie (EEG) rozlišit široké a úzké fenotypy. Mladí lidé s SMD mají narušené deficity rozpoznávání emocí v obličeji korelující s dysfunkčními rodinnými vztahy a byli méně ovlivněni emocionálními rozptylovači během úkolů pozornosti. Nedávná studie odhalila vzorce hypoaktivace amygdaly podobné depresi, což dále podporuje spojení mezi chronickou podrážděností a následnými depresivními epizodami.

V reakci na vnímanou nadměrnou diagnózu dětské bipolární poruchy DSM, uznání, že „klasický“ dospělý bipolární fenotyp se vyskytuje v prepubertálním mládí, a zvýšené uznání, že SMD je odlišný behaviorální a/nebo biologický syndrom, DSM-5 Child Disorders Pracovní skupina navrhla novou diagnostickou kategorii nazvanou poruchu regulace temperamentu s dysforií (TDD). Kritéria pro TDD byla z velké části založena na SMD, nicméně požadavek na hyperarousal byl odstraněn a byly provedeny drobné změny v kritériích věku nástupu a vyloučení. Na rozdíl od SMD postrádá TDD jakýkoli prokázaný vědecký základ nebo historii předchozího výzkumu. Jako takové se v tuto chvíli zdá rozumné pokračovat ve výzkumu lépe zavedené kategorie SMD s očekáváním, že veškeré odvozené informace budou snadno použitelné, jak práce na TDD postupují.

Jedna předběžná zpráva naznačuje, že SMD má celoživotní prevalenci 3,3 % mezi osobami ve věku 9-19 let. Nedávné longitudinální studie dále naznačují, že děti s SMD mají zvýšený výskyt poruch nálady a úzkosti, zneužívání návykových látek, sebevražednosti a celkově horší fungování. Vzhledem k této významné morbiditě je nezbytné, aby vyšetřovatelé zvýšili porozumění dětem s chronickou podrážděností a afektivní nestabilitou. Impulzivní agrese v dětství byla identifikována jako významný problém veřejného zdraví, který zasahuje napříč aktuálně definovanými diagnostickými kategoriemi. Tito mladí lidé vykazují zvýšené potíže s přizpůsobením se škole, interakcemi s vrstevníky, kognitivními deficity, řešením problémů a fyzickým zneužíváním – což je vývojová trajektorie predikující významnou dysfunkci dospělých.

Současná komunitní praxe klade důraz na použití antipsychotik druhé generace u dětí s impulzivní agresí. Zatímco risperidon se ukázal jako účinný u podrážděnosti spojené s pervazivními vývojovými poruchami [25,26] a antipsychotika druhé generace byla účinná u pediatrické bipolární poruchy, tyto látky jsou spojeny s významným přírůstkem hmotnosti a dalšími metabolickými účinky. Užívání těchto léků je spojeno se sníženým využíváním psychosociálních intervencí. Vzhledem ke vztahu SMD k ADHD, úzkosti a unipolární depresi je jistě opodstatněné zkoumání léků z jiných tříd s cílenými účinky a lepším profilem vedlejších účinků, jako jsou stabilizátory nálady, antidepresiva a stimulanty. Pracovní skupina DSM-5 ve skutečnosti konkrétně vyzvala ke klinickým studiím a uvedla, že je „kriticky důležité“ posoudit, zda by stimulanty a SSRI měly být léčbou první volby u mládeže postižené SMD. Jedinou publikovanou medikační studií u mládeže s SMD je dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie lithia prováděná intramurální skupinou na NIMH, která neprokázala účinky. Další informativní výzkumy zahrnují malé pozitivní studie methylfenidátu oproti placebu pro ADHD plus opoziční vzdorovitou poruchu a agresi, otevřený stimulant následovaný adjuvantním divalproexem vs. placebo pro ADHD a agresi a augmentaci stimulantem s dvojitě zaslepeným risperidonem versus placebo u ADHD s léčbou odolná agrese. Tyto studie jsou zvláště heterogenní v designu a výběru výsledných měřítek. Nebyly hlášeny žádné jasné prediktory odpovědi.

Většina existujících výzkumů SMD byla prováděna jedinou intramurální skupinou na NIMH. Je nezbytně nutné, aby se vyšetřování SMD rozšířilo na další výzkumné skupiny, aby bylo zajištěno, že výsledky budou zobecněny do širokého klinického prostředí. Je zapotřebí další výzkum k vymezení klinické fenomenologie, která bude informovat o následných snahách o diagnostickou klasifikaci. Další práce je také nezbytná k vytvoření vhodného základu pro budoucí výzkum klinických intervencí. To by mělo zahrnovat pilotní studie různých tříd léků, které by se mohly ukázat jako užitečné při léčbě SMD, stejně jako zkoumání různých výsledných ukazatelů, které budou pravděpodobně užitečné jak ve studiích medikace, tak ve studiích psychosociální intervence.

Přehled

Studie bude zahrnovat komplexní fenotypizaci 65 pacientů splňujících kritéria pro SMD, včetně posouzení komorbidní psychopatologie, jazykové poruchy, neurokognice a EEG. Potenciální endofenotypy a diagnostické hranice budou posuzovány ve vztahu k naší rozsáhlé existující databázi dětí a dospívajících s internalizujícími a externalizujícími poruchami, jakož i neklinickými kontrolami. Oprávnění účastníci s SMD postoupí do pilotní studie sekvenční farmakoterapie s úvodní 4týdenní titrací otevřeného lisdexamfetaminu (LDX) následovanou 8týdenní doplňkovou terapií randomizovaným fluoxetinem nebo placebem. Statistické analýzy se budou zabývat diagnostickými hranicemi SMD ve srovnání s jinými poruchami a zdůrazní počáteční stanovení potenciální účinnosti a snášenlivosti léčby SMD stimulancii a SSRI. V očekávání budoucích rozsáhlých studií bude kladen další důraz na odhady velikosti účinku a stanovení optimálních výsledných opatření.

Návštěvy projektu a postupy

Po základní návštěvě (týden 0) způsobilí účastníci podstoupí otevřenou postupnou titraci s jedním týdnem nízké, střední a vysoké dávky LDX během týdnů 1, 2 a 3 studie. Ošetřující lékař může upravit titraci kvůli vznikajícím vedlejším účinkům podle standardů běžné praxe.

Na konci 3. týdne studie lékař určí „optimální“ dávku stimulantu na základě přezkoumání stupnic Conners Global Index vyplněných rodiči a učiteli a všech dostupných údajů o nežádoucích příhodách a vedlejších účincích za použití postupů podobných těm, které se používají v jiných studiích. Účastníci zůstanou na této optimální dávce stimulantu po zbytek studie, pokud vedlejší účinky nevyžadují nějakou úpravu dávky směrem dolů.

Ve 4. týdnu studie budou účastníci, kteří nedosáhnou skóre CGI-I-SMD < 4, randomizováni do dvojitě zaslepené doplňkové léčby buď fluoxetinem, nebo placebem.

Vynucená dávka, postupná, vzestupná titrace po dobu jednoho týdne 5, 10 a 20 mg fluoxetinu/placeba se objeví během 5., 6. a 7. týdne. Ošetřující lékař může upravit tento titrační plán v reakci na vznikající vedlejší účinek podle standardů běžné praxe. Účastníci zůstanou na svých dávkách 7. týdne fluoxetinu/placeba až do poslední návštěvy studie, pokud vedlejší účinky nevyžadují nějakou titraci směrem dolů.

Při každé návštěvě budou hodnoceny vedlejší účinky, nežádoucí účinky a dodržování léků. Hlavní hodnocení výsledků proběhnou na začátku (týden 0), na konci 4. týdne a na konci 12. týdne.

Po 12. týdnu budou přijata opatření k přesunu účastníků do standardní klinické péče.