Характеристика и последовательная фармакотерапия тяжелых нарушений регуляции настроения

Фон

Увеличение частоты диагностированного педиатрического биполярного расстройства стало одним из самых больших противоречий в детской и подростковой психиатрии. Начиная с сообщений о том, что 20% детей препубертатного возраста с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) соответствовали критериям юношеской мании, возникло мнение, что биполярные дети более раздражительны, чем эйфоричны, и более хроничны, чем эпизодичны, по сравнению с типичным взрослым. В то же время в 4–6 раз увеличилось количество выписок из стационара и в 40 раз увеличилось количество обращений в поликлинику по поводу педиатрического биполярного расстройства, хотя многие из них не соответствовали формальным критериям Диагностического и статистического руководства (DSM). Высказывались опасения, что любому ребенку с импульсивным, неустойчивым поведением может быть поставлен диагноз биполярного расстройства.

Некоторые пытались установить достоверные границы симптомов, предлагая дифференцировать узкие и широкие педиатрические биполярные фенотипы. Узкий фенотип определялся строгими критериями DSM для мании или гипомании, включая дискретные эпизоды грандиозности и эйфории. Напротив, широкий фенотип, также называемый тяжелой дисрегуляцией настроения (SMD), определялся хроническим, неэпизодическим заболеванием без характерных симптомов грандиозности и эйфории, но характеризовался сильной раздражительностью и чрезмерным возбуждением. Работа в Национальном институте психического здоровья (NIMH) продемонстрировала, что паттерны подростковой раздражительности стабильны и отчетливы: эпизодическая раздражительность приводит к мании и простой фобии, а хроническая раздражительность приводит к диагностированной депрессии и СДВГ. При структурированной оценке у детей с ТПР была высокая коморбидность большой депрессии (20%), тревоги (64%), оппозиционно-вызывающего расстройства (83%) и СДВГ (87%). Другие также обнаружили повышенный уровень СДВГ и тревоги. Кроме того, широкий и узкий фенотипы можно было дифференцировать по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ). Молодежь с SMD имеет нарушенный дефицит распознавания эмоций на лице, связанный с дисфункциональными семейными отношениями, и меньше подвержена влиянию эмоциональных отвлекающих факторов во время задач на внимание. Недавнее исследование выявило паттерны гипоактивации миндалины, сходные с депрессией, что еще раз подтверждает связь между хронической раздражительностью и последующими депрессивными эпизодами.

В ответ на предполагаемую гипердиагностику детского биполярного расстройства по DSM, признание того, что «классический» взрослый биполярный фенотип действительно возникает в препубертатном возрасте, и более широкое признание того, что SMD является отдельным поведенческим и/или биологическим синдромом, DSM-5 Child Disorders Рабочая группа предложила новую диагностическую категорию, названную расстройством дисрегуляции темперамента с дисфорией (TDD). Критерии для TDD были в значительной степени основаны на SMD, однако требование гипервозбуждения было удалено, и были внесены незначительные изменения в возраст начала и критерии исключения. В отличие от SMD, TDD не имеет доказанной научной основы или истории предшествующих исследований. Таким образом, в настоящее время представляется целесообразным продолжить исследования в области хорошо зарекомендовавшей себя категории SMD, ожидая, что любая полученная информация будет иметь готовое применение по мере продвижения работы над TDD.

В одном предварительном отчете предполагается, что распространенность SMD в течение жизни составляет 3,3% среди лиц в возрасте 9–19 лет. Недавние лонгитюдные исследования также показывают, что дети с ТПР имеют повышенную частоту взрослых расстройств настроения и тревожных расстройств, злоупотребления психоактивными веществами, суицидальных наклонностей и более плохое общее функционирование. Учитывая эту значительную заболеваемость, важно, чтобы исследователи лучше понимали детей с хронической раздражительностью и аффективной нестабильностью. Импульсивная агрессия в детстве была определена как серьезная проблема общественного здравоохранения, которая пересекает определенные в настоящее время диагностические категории. Эти молодые люди демонстрируют повышенные трудности с адаптацией к школе, взаимодействием со сверстниками, когнитивным дефицитом, решением проблем и физическим насилием - траектория развития, предсказывающая значительную дисфункцию во взрослом возрасте.

Современная общественная практика делает акцент на использовании нейролептиков второго поколения у детей с импульсивной агрессией. Хотя рисперидон доказал свою эффективность при раздражительности, связанной с первазивными нарушениями развития [25, 26], а нейролептики второго поколения эффективны при педиатрическом биполярном расстройстве, эти препараты связаны со значительным увеличением веса и другими метаболическими эффектами. Использование этих препаратов связано со снижением использования психосоциальных вмешательств. Учитывая взаимосвязь ТПР с СДВГ, тревогой и униполярной депрессией, исследования препаратов других классов с направленными эффектами и лучшими побочными эффектами, таких как стабилизаторы настроения, антидепрессанты и стимуляторы, безусловно, оправданы. На самом деле, рабочая группа DSM-5 специально призвала к клиническим испытаниям, заявив, что «крайне важно» оценить, должны ли стимуляторы и СИОЗС быть препаратами первой линии у молодежи с ТПР. Единственным опубликованным исследованием лекарственных препаратов у молодежи с ТПР является двойное слепое плацебо-контролируемое исследование лития, проведенное очной группой в NIMH, которое не смогло продемонстрировать эффекты. Другие информативные исследования включают небольшие положительные исследования метилфенидата по сравнению с плацебо при СДВГ плюс оппозиционно-вызывающее расстройство и агрессию, открытое исследование стимуляторов с последующим адъювантным введением дивалпроекса по сравнению с плацебо при СДВГ и агрессии, а также двойное слепое аугментацию стимуляторами с рисперидоном по сравнению с плацебо при СДВГ с лечением. устойчивая агрессия. Эти исследования заметно разнородны по дизайну и выбору показателей результатов. О четких предикторах ответа не сообщалось.

Большинство существующих исследований SMD было проведено одной очной группой в NIMH. Крайне важно, чтобы исследования SMD были распространены на другие исследовательские группы, чтобы гарантировать, что результаты будут обобщены в широких клинических условиях. Требуются дополнительные исследования, чтобы определить клиническую феноменологию, которая послужит основой для последующих усилий по диагностической классификации. Дальнейшая работа также необходима для создания соответствующей основы для будущих исследований клинических вмешательств. Это должно включать пилотные исследования различных классов лекарств, которые могут оказаться полезными при лечении ТПР, а также изучение различных показателей исходов, которые, вероятно, будут полезны как в испытаниях лекарств, так и психосоциальных вмешательств.

Обзор

Исследование будет включать всестороннее фенотипирование 65 пациентов, отвечающих критериям SMD, включая оценку сопутствующей психопатологии, расстройств речи, нейрокогнитивных функций и ЭЭГ. Потенциальные эндофенотипы и диагностические границы будут оцениваться в отношении нашей большой существующей базы данных детей и подростков с интернализирующими и экстернализирующими расстройствами, а также доклинического контроля. Подходящие участники с SMD перейдут к пилотному исследованию последовательной фармакотерапии с первоначальным 4-недельным открытым титрованием лиздексамфетамина (LDX) с последующей 8-недельной дополнительной терапией с рандомизированным флуоксетином или плацебо. Статистический анализ позволит определить диагностические границы ТПР по сравнению с другими расстройствами и акцентировать внимание на первоначальных определениях потенциальной эффективности и переносимости лечения стимуляторами и СИОЗС при ТПР. В преддверии будущих крупномасштабных исследований будет сделан дополнительный акцент на оценке размера эффекта и определении оптимальных показателей исхода.

Посещения проекта и процедуры

После исходного визита (неделя 0) подходящие участники пройдут открытое пошаговое титрование с одной неделей каждой низкой, средней и высокой дозы LDX в течение 1, 2 и 3 недель исследования. Врач-исследователь может изменить титрование из-за возникающих побочных эффектов в соответствии со стандартами обычной практики.

В конце 3-й недели исследования клиницист определит «оптимальную» дозу стимулятора на основе анализа шкал глобального индекса Коннерса, заполненных родителями и учителем, и всех доступных данных о нежелательных явлениях и побочных эффектах, используя процедуры, аналогичные тем, которые использовались в других исследованиях. Участники останутся на этой оптимальной дозе стимулятора до конца исследования, если побочные эффекты не потребуют некоторого снижения дозы.

На 4-й неделе исследования участники, не набравшие балла CGI-I-SMD <4, будут рандомизированы для двойного слепого дополнительного лечения либо флуоксетином, либо плацебо.

На 5-й, 6-й и 7-й неделе будет происходить форсированное ступенчатое титрование в сторону увеличения в течение одной недели каждой из 5, 10 и 20 мг флуоксетина/плацебо. Лечащий врач может изменить этот график титрования в ответ на возникающий побочный эффект в соответствии со стандартами обычной практики. Участники останутся на 7-й неделе приема флуоксетина/плацебо до последнего посещения исследования, если только побочные эффекты не потребуют некоторого титрования в сторону понижения.

Побочные эффекты, нежелательные явления и соблюдение режима лечения будут оцениваться при каждом посещении. Основные оценки результатов будут проводиться на исходном уровне (0-я неделя), в конце 4-й и 12-й недель.

Будут приняты меры для перевода участников на стандартную клиническую помощь после 12-й недели.