抗凝固基準および胃腸出血のエピソードを持つ患者における VKA と LMWH を比較します。 (HEPACO)

4.c. 目的：この前向き無作為化研究の主な目的は、胃腸出血のエピソードがあり、抗凝固療法の適応がある患者における低分子量ヘパリン（ベミパリン）のVKA療法の代替が、抗凝固療法の適応と関連しているかどうかを評価することである。再発性胃腸出血の発生率が減少します。

二次目標は次のすべてで構成されます。

• 血栓塞栓性イベントの発生率
• 他の場所からの出血
• 再発性出血の重症度
• 輸血の必要性
• 関連する危険因子の特定

• 死亡

  5. トライアルと設計の種類。

これは前向きランダム化対照試験であり、胃腸出血があり抗凝固療法の適応がある患者がランダムに 2 つの治療グループに分けられます。

グループ 1 (低分子量ヘパリン: ベミパリン) は研究グループです。出血エピソードが終わった後、抗凝固剤用量の低分子量ヘパリン (ベミパリン) が投与されます。 抗第 Xa 因子の測定によりチェックする必要があります。

対照群であるグループ 2 (VKA 経口抗凝固療法: ワルファリン) には、プロトロンビン時間 (INR) の測定による定期的なモニタリングを行いながら、出血エピソードが起こる前と同様に VKA 抗凝固療法を受けます。 出血症状の前にアセノクマロールを服用している患者はワルファリンで治療され、かつてワルファリンを受けていた患者は同じ治療を継続する。 INRを定期的に測定することで治療管理を行います。

ランダム化は、コンピューターによって生成された乱数のリストを通じて取得される治療オプションを含む密封された不透明な封筒を使用して実行されます。

6. 被験者の選択 6.1 包含および除外の基準:

6.1.1. 対象基準：抗凝固剤治療基準（アセノクマロールまたはワルファリンで治療）を有し、塞栓症のリスクが高いまたは非常に高い患者、内視鏡治療不可能な急性消化管出血（高または低）、複数の血管病変に続発する、憩室起源または原因不明の患者（ VGC および DC 後）除外基準がない人。

6.1.2. 除外基準。 以下の基準の 1 つ以上を持つ患者は含まれません: A) 18 歳未満。 B) 妊娠。 C) 患者が研究への参加を拒否した。 D) 末期（進行した重篤な関連疾患）とみなされる臨床状況の存在に対して、積極的な治療を提供しない決定が下された患者。

E) 禁忌 LMWH (アレルギー、ヘパリン誘発性血小板減少症)。 F) 食道静脈瘤および/または胃静脈瘤に続発する出血。 G) 関連する出血性消化性損傷。 H) 腫瘍またはポリープに続発する出血。 i) 肝硬変を伴う、または伴わない門脈圧亢進症の存在。 J) マロリー・ワイス症候群による出血。 K) 低リスク塞栓性病変に対する抗凝固療法。

6.2 診断基準と定義:

• 急性上部消化管出血: 医療スタッフによって吐血および/または下血の存在が指摘された。 急性胃腸出血エピソードは、医療スタッフによって観察された出血の肉眼的兆候 (吐血、直腸出血、血便および/または下血) の存在として定義されます。 重度の消化管出血は、血行力学的影響（収縮期血圧 <100 mm Hg および心拍数 > 100 bpm）またはヘモグロビン（Hb）<80 g/l の Hb 減少 > 24 時間で 20 g/l を示すものとして定義されます。
• 消化性潰瘍による上部消化管出血。この場合、緊急内視鏡検査により、最近の出血の次の柱頭のいずれかを伴う潰瘍が特定されます: 1) 活動性動脈出血ジェットまたは滲出性出血 2) 非出血の可視血管、3) 凝固塊の付着、4) 間接的出血の徴候（深い潰瘍の斑点）、および 5）血液の徴候や痕跡のない潰瘍が胃内腔に残り、他の出血の可能性のある病変がない。
• 静脈瘤出血、緊急内視鏡検査で以下の出血の兆候のいずれかを伴う静脈瘤が特定された場合: 1) 活動性の出血または滲出/噴出、2) 食道胃ライトで最近の血液の残存を伴う静脈瘤または血小板上の付着凝固、または 3) 静脈瘤完全な内視鏡検査で他の損傷がないにもかかわらず、食道胃の光で赤い血が見られる。
• 上部消化管出血、非水痘性、潰瘍由来ではない場合、緊急内視鏡検査で活動性出血、非出血の可視血管、または付着血栓を伴う病変（マロリーワイス病変、デューラフォイ病変、血管異形成またはその他）が特定された場合。
• 下部消化管出血、出血（下血または血便）の証拠がある症例。緊急内視鏡検査は正常であり、吐血やコーヒー粉による嘔吐の病歴はありません。
• 1) 新たな吐血または新鮮な下血の再発/持続、2) 24 時間未満の期間で 20 g/l を超えるヘモグロビンの減少、または血行動態 (TAS <100 mmHg および/または) を伴う再出血症例。心拍数 > 100 ppm)。 すべての症例は再発であるかどうかを確認するために新たな緊急内視鏡検査によって評価され、必要に応じて2回目の内視鏡治療に進みます。

• 血栓塞栓症のリスクが非常に高い:

  1. 静脈血栓塞栓症の発症後最初の1か月以内の患者。
  2. 僧帽弁または三尖弁の機械弁の存在。
  3. 複数の機械的プロテーゼ。
• 血栓塞栓症の高リスク、人工器官（非常に高リスクである僧帽弁または三尖弁を除く）、心房細動塞栓症、弁膜症性心房細動、最初の3か月の静脈血栓塞栓症、または血栓増加症、高リスクの心房細動（指標CHA2DS2-VASC≧） 4、付録の表を参照）。
• 血栓塞栓リスクが低い：心房細動（CHA2DS2-VASC指数<4）、6か月を超える静脈血栓塞栓症。

• 死亡率: 研究中に発生したあらゆる死亡。 直接の死因が何であれ、臨床的に出血が始まってから 30 日以内のすべての死亡は出血が原因であると考えました。

  7. 治療の説明。 最初は、臨床実践に従ってすべての患者の血行力学的安定化が行われます。

出血エピソード中、予防用量のヘパリンがビタミンK投与の6時間後から持続注入（120 mg /日1〜2mg / kg /日）によって投与されます。 48時間後、出血活動の臨床徴候がなければ（肉眼で見える血液の残存がない）、選択した治療が（病院で）開始されます。 VKAに無作為に割り付けられた患者にはワルファリンが投与される。 アセノクマロールを投与されている患者はワルファリンを服用します。 LMWHを受けるよう無作為に割り付けられた患者には、a-Xaレベルを0.4～1.0に維持するためにベミパリナ（Hibor）が投与される。 U/ml。

8. アッセイの開発と反応の評価。 8.A.評価するパラメータ: 次の主パラメータと副パラメータが評価されました。

1. 主な変数: 両方のグループにおける追跡期間中の上部または下部消化管出血の発生率。 急性胃腸出血は、モニタリング期間中のいつでも、発生した場合に記録されます。 医療従事者が出血の肉眼的兆候（吐血、直腸出血、血便および/または下血）の存在を発見する急性消化管出血エピソードとして定義されます。 重篤な消化管出血は、血行力学的影響（収縮期血圧 <100 mm Hg および心拍数 > 100 bpm）またはヘモグロビン（Hb）<80 g/l の Hb 減少 > 24 時間で 20 g/l を示すものとして定義されます。
2. 二次変数:

2.1-死亡率: 理由が何であれ、この期間内のすべての死亡を直ちに含めました。 保険数理上の確率曲線を計算するには、死亡日を指定するものとします。 これは、時間 0、患者が最初に行く病院への入院、または患者が入院した場合は最初の出血兆候とみなされます。

出血の最初の症状がいつどこで入院したのか。 2.2-再出血の重症度（TA、FC、低Hb、輸血の必要性）。 2.3- NSAID、アスピリンまたは他の抗血小板薬との関連。 2.5 - 治療の合併症。 追跡中に観察された、初期または治療に起因しない有害事象を収集します。 重篤な有害事象および予期せぬ事象の通知は、臨床薬試験の実施要件を定めた 2 月 6 日の国王令 223/2004 に含まれる一般的な指示がモデルとなります。 2.6 - 経過観察中の入院時間。 2.7 - 追跡調査中の入院の数。 2.8-再出血の場合は、初期抗凝固レベル、内視鏡所見、内視鏡治療などを報告する。

8.B. 研究開発:

• 最初に、上部または下部の胃腸出血を示し、抗凝固基準（アセノクマロールまたはワルファリンで治療）を有するすべての患者の評価が行われます。 すべての患者は、病歴および身体検査を含む初期臨床評価を受け、血液検査（血球計算、生化学および凝固を含む）、ECG、胸部X線検査および腹部超音波検査を要求した。 抗凝固はビタミンＫ（１０ｍｇ）の投与によって修正され、分析制御は抗凝固の逆転をチェックするために６時間後に実行される。
• その後、できるだけ早期に内視鏡検査による診断または治療が行われます（抗凝固療法の少なくとも部分的な補正、INR <1.6）。 すべての患者に VGC が実施されます (完全に高起源を除外するために、下部消化管出血が疑われる患者にも)。 下部消化管出血患者（正常 VGC）では、VGC 実施後は VCC となります。 胃カメラや大腸内視鏡検査で出血源が不明な場合はカプセル内視鏡検査を実施し、その結果に応じて小腸内視鏡検査（前方・後方または両方）を実施します。 また、各症例の臨床状況に応じて必要な場合に限り、内視鏡検査も実施します。 どちらのグループでも、再出血の疑いがある場合はすべて内視鏡検査によって評価されます。
• ポイント 7 で述べたように、出血エピソード中はすべての患者に予防用量のヘパリンが投与され、出血活動の臨床兆候が見られなくなってから 48 時間後に研究への参加が分割され、LMWH とワルファリンの治療のランダム化に進みます。
• 急性エピソードが解消されると、外来患者は 30 日目に来院され、その後は 3 か月ごとに来院されます (完全な血球計算)。
• 抗 Xa または INR を使用した抗凝固療法の管理は、用量を変更する必要がある場合を除き、4 週間ごとに行われ、その場合は管理はより頻繁になります。