Porovnejte VKA vs LMWH u pacientů s antikoagulačními kritérii a epizodou gastrointestinálního krvácení. (HEPACO)

4.c. CÍLE: Hlavním cílem této prospektivní, randomizované studie je zhodnotit, zda je substituce terapie VKA nízkomolekulárním heparinem (bemiparin) u pacientů, kteří prodělali epizodu gastrointestinálního krvácení a mají indikaci k antikoagulační léčbě, spojena s snížený výskyt opakovaného gastrointestinálního krvácení.

Sekundární cíle se skládají ze všech následujících:

• Výskyt tromboembolických příhod
• Krvácení z jiných míst
• Závažnost rekurentních epizod hemoragie
• Požadavky na transfuzi
• Identifikace souvisejících rizikových faktorů

• Úmrtnost

  5. TYP ZKOUŠKY A NÁVRHU.

Jedná se o prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou studii, ve které budou pacienti s gastrointestinálním krvácením a indikací k antikoagulaci randomizováni do dvou léčebných skupin:

Skupina 1 (nízkomolekulární heparin: bemiparin), což je studijní skupina: po absolvování krvácivé epizody bude dostávat nízkomolekulární heparin (bemiparin) v antikoagulační dávce. Kontrola by měla být provedena měřením anti-faktoru Xa.

Skupina 2 (VKA orální antikoagulace: warfarin), což je kontrolní skupina, bude dostávat antikoagulaci VKA jako před krvácivou epizodou s pravidelným monitorováním měřením protrombinového času (INR). Pacienti užívající acenokumarol před krvácivou epizodou budou léčeni warfarinem a ti, kteří užívali warfarin, budou pokračovat ve stejné léčbě. Kontrola léčby se provádí periodickým měřením INR.

Randomizace bude provedena pomocí zapečetěných neprůhledných obálek, které obsahují možnost úpravy, která bude získána prostřednictvím seznamu náhodných čísel generovaných počítačem.

6. VÝBĚR PŘEDMĚTŮ 6.1 KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ A VYLOUČENÍ:

6.1.1. Kritéria pro zařazení: pacienti s kritérii antikoagulační léčby (léčení acenokumarolem nebo warfarinem) a vysokým nebo velmi vysokým rizikem embolie, kteří mají akutní gastrointestinální krvácení (vysoké nebo nízké) endoskopicky neléčitelné, sekundární k mnohočetným vaskulárním lézím, divertikulárního původu nebo nejasného původu ( po VGC a DC), kteří nemají žádná vylučovací kritéria.

6.1.2. Kritéria vyloučení. Nezahrnují pacienty s jedním nebo více z následujících kritérií: A) mladší 18 let. B) těhotenství. C) odmítnutí pacienta zúčastnit se studie. D) pacienti, u kterých bylo přijato rozhodnutí neposkytovat aktivní léčbu z důvodu existence jakékoli klinické situace považované za terminální (rozvinula se těžká přidružená onemocnění).

E) Kontraindikace LMWH (alergie, heparinem indukovaná trombocytopenie). F) sekundární krvácení z jícnových varixů a/nebo žaludku. G) související krvácivé peptické poškození. H) krvácení sekundární k nádorům nebo polypům. i) Přítomnost portální hypertenze s cirhózou nebo bez ní. J) krvácení v důsledku Mallory-Weissova syndromu. K) antikoagulace u embolických lézí s nízkým rizikem.

6.2 DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA A DEFINICE:

• Akutní krvácení do horní části gastrointestinálního traktu: přítomnost hematemezy a/nebo meleny zaznamenaná zdravotnickým personálem. Jakákoli epizoda akutního gastrointestinálního krvácení je definována jako přítomnost makroskopických známek krvácení (hemateméza, rektální krvácení, hematochezie a/nebo meléna) zaznamenaných zdravotnickým personálem. Těžké gastrointestinální krvácení je definováno jako krvácení, které má také hemodynamické následky (systolický krevní tlak <100 mm Hg a srdeční frekvence> 100 tepů/min) nebo pokles hemoglobinu (Hb) <80 g/l Hb> 20 g/l za 24 hodin.
• Krvácení do horní části gastrointestinálního traktu způsobené peptickým vředem, kdy urgentní endoskopie identifikuje vřed s jedním z následujících stigmat nedávného krvácení: 1) aktivní arteriální krvácející proud nebo vytékající krvácení2) nekrvácející viditelná céva, 3) připojená sraženina, 4) nepřímé známky krvácení (skvrny hlubokého vředu) a 5) vřed bez známek a známek přítomnosti krve v lumen žaludku bez dalších potenciálně krvácejících lézí.
• Varixové krvácení, případy, kdy urgentní endoskopie identifikuje varixy s jedním z následujících příznaků krvácení: 1) aktivní krvácení nebo vytékání/prskání, 2) adherující sraženina na varixech nebo trombocytární sraženina s nedávnými zbytky krve v jícnovém světle nebo 3) varixy s červenou krví v esofagogastrickém světle při absenci jiných poranění při kompletním endoskopickém vyšetření.
• Krvácení do horního GI traktu nevarikálního ani ulcerálního původu, případy, kdy urgentní endoskopie identifikuje lézi (Mallory-Weissova, Dieulafoyova léze, angiodysplazie apod.), s aktivním krvácením, nekrvácející viditelnou cévou nebo adherující sraženinou.
• Krvácení z dolního gastrointestinálního traktu, případy se známkami krvácení (melena nebo hematochezie), kdy je urgentní endoskopie normální a nemá v anamnéze hematemezu nebo zvracení kávové mleté ​​​​.
• Případy opakovaného krvácení, které se projevují 1) novou hematemezou nebo recidivou/přetrváváním čerstvé meleny, spojené s 2) poklesem hemoglobinu větším než 20 g/l za dobu kratší než 24 hodin nebo hemodynamickým (TAS <100 mmHg a/nebo srdeční frekvence > 100 ppm). Všechny případy budou posouzeny pomocí nové nouzové endoskopie, aby se potvrdilo, že se jedná o recidivu, a pokud je to nutné, přistoupíme k druhému endoskopickému ošetření.

• Velmi vysoké tromboembolické riziko:

  1. Pacienti v prvním měsíci po prodělané epizodě žilního tromboembolismu.
  2. Přítomnost mitrální nebo trikuspidální mechanické chlopně.
  3. Více mechanických protéz.
• Vysoké riziko tromboembolie, jakákoli mechanická protéza (kromě mitrální nebo trikuspidální, u kterých je velmi vysoké riziko), embolizace fibrilace síní, chlopenní fibrilace síní, žilní tromboembolismus v prvních třech měsících nebo trombofilie, fibrilace síní ve vysokém riziku (index CHA2DS2-VASC ≥ 4, viz tabulka v příloze).
• Nízké tromboembolické riziko: fibrilace síní (index CHA2DS2-VASC <4), žilní tromboembolismus déle než 6 měsíců.

• Mortalita: Jakákoli smrt, ke které dojde v průběhu studie. U všech úmrtí do 30 dnů po klinickém nástupu krvácení jsme považovali za přisoudit krvácení, bez ohledu na bezprostřední příčinu smrti.

  7. POPIS LÉČBY. Zpočátku by měla být hemodynamická stabilizace provedena u všech pacientů podle klinické praxe.

Během krvácivé epizody bude profylaktická dávka heparinu podávána kontinuální infuzí (120 mg/d 1-2 mg/kg/d), počínaje 6. hodinou po podání vitaminu K. Po 48 hodinách bez klinických známek hemoragické aktivity (bez makroskopických zbytků krve) zahájíme léčbu volby (v nemocnici). Pacienti randomizovaní k VKA dostávají warfarin. Pacienti užívající acenokumarol budou užívat warfarin. Pacienti randomizovaní k léčbě LMWH budou dostávat bemiparinu (Hibor), aby se udržely hladiny a-Xa mezi 0,4–1,0 U/ml.

8. VÝVOJ TESTU A HODNOCENÍ ODPOVĚDI. 8.A. Parametry k vyhodnocení: Byly hodnoceny následující primární a sekundární parametry:

1. Primární proměnné: výskyt krvácení do horního nebo dolního gastrointestinálního traktu v období sledování u obou skupin. Akutní gastrointestinální krvácení bude zaznamenáno, pokud k němu dojde, kdykoli během sledovaného období. Je definována jako jakákoli akutní epizoda gastrointestinálního krvácení, při které zdravotnický personál zjistí přítomnost makroskopických známek krvácení (hematemeze, krvácení z konečníku, hematochezie a/nebo melena). Závažné gastrointestinální krvácení je definováno jako krvácení, které má také hemodynamickou odezvu (systolický krevní tlak <100 mm Hg a srdeční frekvence> 100 tepů/min) nebo pokles hemoglobinu (Hb) <80 g/l Hb> 20 g/l za 24 hodin.
2. Sekundární proměnné:

2.1-Úmrtnost: Do tohoto období jsme okamžitě zahrnuli všechna úmrtí bez ohledu na důvod. Uvede datum úmrtí pro výpočet pojistně-matematických křivek pravděpodobnosti. Bude to považováno za čas 0, vstup do první nemocnice, kam pacient přijde, nebo první příznak krvácení, pokud byl pacient hospitalizován.

kde a kdy byli přijati první příznak krvácení. 2.2-Závažnost opětovného krvácení (TA, FC, nízký Hb, požadavky na transfuzi). 2.3- Spojení s NSAID, aspirinem nebo jinými protidestičkovými látkami. 2.5 -komplikace léčby. Bude shromažďovat veškeré nežádoucí příhody pozorované během sledování, ať již zpočátku, nebo které nelze přičíst léčbě. Oznámení o závažných nežádoucích příhodách a neočekávaných událostech bude modelováno a obecné pokyny budou obsaženy v Královském výnosu 223/2004 ze dne 6. února, kterým se stanoví požadavky na provádění klinických hodnocení léčiv 2.6-Doba hospitalizace během sledování. 2.7-Počet hospitalizací během sledování. 2.8-Při opětovném krvácení se uvádí: počáteční hladina antikoagulace, endoskopický nález, endoskopická léčba atd.

8.B.Vývoj studia:

• Nejprve bude provedeno hodnocení všech pacientů s antikoagulačními kritérii (léčených acenokumarolem nebo warfarinem), kteří mají krvácení do horní nebo dolní části gastrointestinálního traktu. Všichni pacienti byli podrobeni vstupnímu klinickému vyšetření včetně anamnézy a fyzikálního vyšetření a požadovali krevní test (s krevním obrazem, biochemií a koagulací), EKG, rentgen hrudníku a ultrasonografii břicha. Antikoagulaci upravíme podáním vitaminu K (10 mg) a po 6 hodinách se provede analytická kontrola pro kontrolu reverze antikoagulace.
• Pak půjde o co nejčasnější diagnostiku nebo terapeutickou endoskopii (alespoň částečná korekce antikoagulace, INR <1,6). Všem pacientům bude nacvičována VGC (i u pacientů s podezřením na krvácení do dolního gastrointestinálního traktu, aby se vyloučil zcela vysoký původ). U pacientů s krvácením z dolní části gastrointestinálního traktu (normální VGC) bude po provedení VGC VCC. V případech, kdy není gastroskopií a kolonoskopií objasněn zdroj krvácení, byla provedena kapslová endoskopie a podle jejích výsledků nacvičena enteroskopie (dopředu/vzad nebo obojí). Dále bude praktikovat endoskopii, pouze pokud to vyžaduje klinická situace každého případu. V obou skupinách byla všechna podezření na opětovné krvácení hodnocena endoskopicky.
• Jak je uvedeno v bodě 7, během krvácivé epizody bude všem pacientům podána profylaktická dávka heparinu a po 48 hodinách bez klinických známek hemoragické aktivity bude účast ve studii rozdělena a přistoupí se k randomizaci na léčbu LMWH vs. warfarin.
• Po odeznění akutní epizody bude ambulantní návštěva 30. den a poté každé 3 měsíce (kompletní krevní obraz).
• Kontroly antikoagulační léčby pomocí anti-Xa nebo INR se budou konat každé čtyři týdny, kromě případů, kdy je potřeba změnit dávku, kdy budou kontroly častější.