Comparar AVK vs HBPM em Pacientes com Critérios de Anticoagulação e Episódio de Sangramento Gastrointestinal. (HEPACO)

4.c. OBJETIVOS: O principal objetivo deste estudo prospectivo e randomizado é avaliar se a substituição da terapia com AVK por heparina de baixo peso molecular (bemiparina) em pacientes que tiveram um episódio de sangramento gastrointestinal e têm indicação de terapia anticoagulante está associada a um diminuição da incidência de sangramento gastrointestinal recorrente.

Os objetivos secundários consistem em todos os itens a seguir:

• Incidência de eventos tromboembólicos
• Sangramento de outros locais
• Gravidade dos episódios recorrentes de hemorragia
• Requisitos de transfusão
• Identificação de fatores de risco associados

• Mortalidade

  5. TIPO DE ENSAIO E DESENHO.

Este é um estudo prospectivo, randomizado e controlado, no qual os pacientes com sangramento gastrointestinal e indicação de anticoagulação serão randomizados em dois grupos de tratamento:

Grupo 1 (heparina de baixo peso molecular: bemiparina), que é o grupo de estudo: após passar o episódio hemorrágico, receberá heparina de baixo peso molecular (bemiparina) em dose de anticoagulante. A verificação deve ser feita pela medição do anti-fator Xa.

O grupo 2 (anticoagulação oral de AVK: varfarina), que é o grupo controle, receberá anticoagulação de AVK como antes do episódio hemorrágico, com monitoramento regular por medição do tempo de protrombina (INR). Pacientes em uso de acenocumarol antes do episódio hemorrágico serão tratados com varfarina e os que estavam recebendo varfarina continuarão com o mesmo tratamento. O controle do tratamento é feito medindo o INR periodicamente.

A randomização será realizada por meio de envelopes opacos lacrados que contém a opção de tratamento que será obtida por meio de uma lista de números aleatórios gerada por computador.

6. SELEÇÃO DOS SUJEITOS 6.1 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO:

6.1.1. Critérios de inclusão: pacientes com critérios de tratamento anticoagulante (tratados com acenocumarol ou varfarina) e risco alto ou muito alto de embolia, que apresentem sangramento gastrointestinal agudo (alto ou baixo) intratável por via endoscópica, secundário a múltiplas lesões vasculares, origem diverticular ou origem não esclarecida ( após VGC e DC) que não possuem critérios de exclusão.

6.1.2. Critério de exclusão. Não serão incluídos pacientes com um ou mais dos seguintes critérios: A) menores de 18 anos. B) gravidez. C) recusa do paciente em participar do estudo. D) pacientes nos quais tenha sido tomada a decisão de não realizar tratamento ativo pela existência de alguma situação clínica considerada terminal (evoluíram doenças graves associadas).

E) Contraindicação HBPM (alergia, trombocitopenia induzida por heparina). F) sangramento secundário a varizes esofágicas e/ou gástricas. G) lesão péptica hemorrágica associada. H) sangramento secundário a tumores ou pólipos. i) Presença de hipertensão portal com ou sem cirrose. J) sangramento devido à síndrome de Mallory-Weiss. K) anticoagulação para lesões embólicas de baixo risco.

6.2 CRITÉRIOS E DEFINIÇÕES DE DIAGNÓSTICO:

• Hemorragia digestiva alta aguda: presença de hematêmese e/ou melena notada pela equipe médica. Qualquer episódio de sangramento gastrointestinal agudo é definido como a presença de sinais macroscópicos de sangramento (hematêmese, sangramento retal, hematoquezia e/ou melena) observados pela equipe médica. Sangramento gastrointestinal grave é definido como aquele que também apresenta repercussão hemodinâmica (pressão arterial sistólica <100 mm Hg e frequência cardíaca > 100 bpm) ou hemoglobina (Hb) <80 g/l diminuição da Hb > 20 g/l em 24 horas.
• Hemorragia digestiva alta causada por úlcera péptica, nos casos em que a endoscopia de urgência identifica uma úlcera com um dos seguintes estigmas de hemorragia recente: 1) jato sangrante arterial ativo ou hemorragia exsudativa2) vaso visível sem sangramento, 3) coágulo aderido, 4) indireto sinais de sangramento (manchas de úlcera profunda); e 5) úlcera sem sinais e evidências de restos de sangue no lúmen gástrico sem outras lesões potencialmente hemorrágicas.
• Hemorragia varicosa, aqueles casos em que a endoscopia de urgência identifica varizes com um dos seguintes sinais de sangramento: 1) sangramento ativo ou exsudato/esguicho, 2) coágulo aderente às varizes ou coágulo de plaquetas, com resquícios sanguíneos recentes à luz esofagogástrica, ou 3) varizes com hemácias na luz esofagogástrica na ausência de outras lesões no exame endoscópico completo.
• Hemorragia digestiva alta não varicosa nem de origem ulcerosa, aqueles casos em que a endoscopia de urgência identifica lesão (Mallory-Weiss, lesão de Dieulafoy, angiodisplasia ou outra), com sangramento ativo, vaso visível não hemorrágico ou coágulo aderente.
• Hemorragia digestiva baixa, aqueles casos com evidência de sangramento (melena ou hematoquezia), em que a endoscopia de urgência é normal e não tem história de hematêmese ou vômito de borra de café.
• Casos de ressangramento hemorrágico que apresentem 1) nova hematêmese ou recidiva/ persistência de melena fresca, associados a 2) diminuição da hemoglobina maior que 20 g/l em período inferior a 24 horas, ou hemodinâmica (TAS <100 mmHg e/ou frequência cardíaca > 100 ppm). Todos os casos serão avaliados através de uma nova endoscopia de emergência para confirmar a recidiva e proceder a um segundo tratamento endoscópico se necessário.

• Risco tromboembólico muito alto:

  1. Pacientes no primeiro mês após um episódio de tromboembolismo venoso.
  2. Presença de válvula mecânica mitral ou tricúspide.
  3. Múltiplas próteses mecânicas.
• Alto risco de tromboembolismo, qualquer prótese mecânica (exceto mitral ou tricúspide que são de altíssimo risco), fibrilação atrial embolia, fibrilação atrial valvular, tromboembolismo venoso nos primeiros três meses ou trombofilia, fibrilação atrial de alto risco (índice CHA2DS2-VASC ≥ 4, ver tabela no apêndice).
• Baixo risco tromboembólico: fibrilação atrial (índice CHA2DS2-VASC <4), tromboembolismo venoso por mais de 6 meses.

• Mortalidade: Qualquer morte que ocorra durante o curso do estudo. Consideramos como atribuíveis ao sangramento todos os óbitos ocorridos até 30 dias após o início clínico do sangramento, qualquer que seja a causa imediata do óbito.

  7. DESCRIÇÃO DO TRATAMENTO. Inicialmente, a estabilização hemodinâmica deve ser de todos os pacientes de acordo com a prática clínica.

Durante o episódio hemorrágico será administrada dose profilática de heparina por infusão contínua (120 mg/d 1-2mg/kg/d), iniciando 6 horas após a administração da vitamina K. Após 48 horas sem sinais clínicos de atividade hemorrágica (sem resquícios macroscópicos de sangue) iniciará o tratamento de escolha (no hospital). Os pacientes randomizados para AVK receberão varfarina. Os pacientes que recebem acenocumarol tomarão varfarina. Os pacientes randomizados para receber HBPM receberão bemiparina (Hibor) para manter os níveis de a-Xa entre 0,4-1,0 U/ml.

8. DESENVOLVIMENTO DO ENSAIO E AVALIAÇÃO DA RESPOSTA. 8.A. Parâmetros a avaliar: Foram avaliados os seguintes parâmetros primários e secundários:

1. Variáveis ​​primárias: incidência de sangramento gastrointestinal alto ou baixo no período de seguimento em ambos os grupos. As hemorragias gastrointestinais agudas serão registradas, quando ocorrerem, a qualquer momento durante o período de monitoramento. É definido como qualquer episódio de sangramento gastrointestinal agudo no qual o pessoal médico constata a presença de sinais macroscópicos de sangramento (hematêmese, sangramento retal, hematoquezia e/ou melena). Hemorragia gastrointestinal grave é definida como aquela que também apresenta repercussão hemodinâmica (pressão arterial sistólica <100 mm Hg e frequência cardíaca > 100 bpm) ou hemoglobina (Hb) <80 g/l diminuição da Hb > 20 g/l em 24 horas.
2. Variáveis ​​secundárias:

2.1-Mortalidade: Incluímos todos os óbitos neste período seja qual for o motivo imediatamente. Deve especificar a data do óbito para cálculo das curvas de probabilidade atuariais. Será considerado como tempo 0, a entrada no primeiro hospital onde o paciente for, ou o primeiro sinal de sangramento se o paciente estiver internado.

onde e quando foram internados primeiro sintoma de sangramento. 2.2-Gravidade do ressangramento (TA, CF, Hb baixa, necessidade de transfusão). 2.3- Associação com AINEs, aspirina ou outros antiplaquetários. 2.5 -complicações do tratamento. Ele coletará quaisquer eventos adversos observados durante o acompanhamento, inicialmente ou não atribuíveis ao tratamento. A notificação de eventos adversos graves e inesperados será modelada e as instruções gerais contidas no Real Decreto 223/2004, de 6 de fevereiro, que estabelece os requisitos para a realização de ensaios clínicos de medicamentos 2.6-Tempo de internação durante o acompanhamento. 2.7-Número de internações durante o seguimento. 2.8-Em caso de ressangramento, é relatado: nível inicial de anticoagulação, achados endoscópicos, tratamento endoscópico, etc.

8.B.Desenvolvimento do estudo:

• Inicialmente serão avaliados todos os pacientes com critérios de anticoagulação (tratados com acenocumarol ou varfarina) que apresentem sangramento gastrintestinal alto ou baixo. Todos os pacientes foram submetidos a uma avaliação clínica inicial incluindo anamnese e exame físico e solicitados exames de sangue (com hemograma, bioquímica e coagulação), ECG, radiografia de tórax e ultrassonografia abdominal. A anticoagulação é corrigida pela administração de vitamina K (10 mg) e o controle analítico é feito às 6 horas para verificar a reversão da anticoagulação.
• Depois será um diagnóstico ou endoscopia terapêutica o mais precocemente possível (pelo menos correção parcial da anticoagulação, INR <1,6). Todos os pacientes serão praticantes de VGC (também em pacientes com suspeita de sangramento gastrointestinal baixo, para descartar origem completamente alta). Em pacientes com sangramento gastrointestinal inferior (CVG normal), após a realização do VGC será feito o VCC. Nos casos em que a fonte de sangramento não é esclarecida com gastroscopia e colonoscopia, foi realizada endoscopia por cápsula, e de acordo com seus resultados deve ser praticada uma enteroscopia (para frente/para trás ou ambas). Além disso será praticada uma endoscopia, apenas se a situação clínica de cada caso assim o exigir. Em ambos os grupos, todas as suspeitas de ressangramento serão avaliadas por endoscopia.
• Conforme referido no ponto 7, durante o episódio hemorrágico será administrada a todos os doentes dose profilática de heparina e após 48 horas sem sinais clínicos de atividade hemorrágica será dividida a participação no estudo e proceder-se-á à aleatorização para tratamento HBPM vs. varfarina.
• Uma vez resolvido o episódio agudo, o paciente ambulatorial será visitado no 30º dia e depois a cada 3 meses (hemograma completo).
• Os controles da terapia anticoagulante com anti-Xa ou INR serão realizados a cada quatro semanas, exceto nos casos em que houver necessidade de alteração da dose, casos em que os controles serão mais frequentes.