Comparar AVK vs HBPM en pacientes con criterios de anticoagulación y episodio de hemorragia digestiva. (HEPACO)

4.c. OBJETIVOS: El objetivo principal de este estudio prospectivo y aleatorizado es evaluar si la sustitución de la terapia con AVK por heparina de bajo peso molecular (bemiparina) en pacientes que han tenido un episodio de hemorragia digestiva y tienen indicación de terapia anticoagulante, se asocia con una disminución de la incidencia de hemorragia gastrointestinal recurrente.

Los objetivos secundarios consisten en todo lo siguiente:

• Incidencia de eventos tromboembólicos
• Sangrado de otros lugares
• Gravedad de los episodios recurrentes de hemorragia
• Requisitos de transfusión
• Identificación de factores de riesgo asociados

• Mortalidad

  5. TIPO DE ENSAYO Y DISEÑO.

Se trata de un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado, en el que los pacientes con hemorragia digestiva e indicación de anticoagulación se aleatorizarán en dos grupos de tratamiento:

Grupo 1 (heparina de bajo peso molecular: bemiparina), que es el grupo de estudio: tras superar el episodio hemorrágico, recibirá heparina de bajo peso molecular (bemiparina) en dosis anticoagulante. La comprobación debe realizarse mediante la medición del antifactor Xa.

Grupo 2 (anticoagulación oral AVK: warfarina), que es el grupo de control, recibirá anticoagulación AVK como antes de tener el episodio hemorrágico, con seguimiento periódico mediante la medición del tiempo de protrombina (INR). Los pacientes que tomaban acenocumarol antes del episodio de sangrado serán tratados con warfarina y los que estaban recibiendo warfarina continuarán con el mismo tratamiento. El control del tratamiento se realiza midiendo el INR periódicamente.

La aleatorización se realizará mediante sobres opacos sellados que contienen la opción de tratamiento que se obtendrá a través de una lista de números aleatorios generados por computadora.

6. SELECCIÓN DE ASIGNATURAS 6.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN:

6.1.1. Criterios de inclusión: pacientes con criterios de tratamiento anticoagulante (tratados con acenocumarol o warfarina) y alto o muy alto riesgo de embolia, que presenten una hemorragia digestiva aguda (alta o baja) intratable endoscópicamente, secundaria a múltiples lesiones vasculares, de origen diverticular o de origen no aclarado ( después de VGC y DC) que no tienen criterios de exclusión.

6.1.2. Criterio de exclusión. No se incluirán pacientes con uno o más de los siguientes criterios: A) Menores de 18 años. B) embarazo. C) negativa del paciente a participar en el estudio. D) Pacientes en los que se haya tomado la decisión de no proporcionar tratamiento activo por la existencia de alguna situación clínica considerada terminal (evolución de enfermedades graves asociadas).

E) Contraindicación HBPM (alergia, trombocitopenia inducida por heparina). f) Hemorragia secundaria a várices esofágicas y/o gástricas. G) Hemorragia asociada a lesión péptica. H) Sangrado secundario a tumores o pólipos. i) Presencia de hipertensión portal con o sin cirrosis. J) sangrado por síndrome de Mallory-Weiss. K) anticoagulación para lesiones embólicas de bajo riesgo.

6.2 CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO Y DEFINICIONES:

• Hemorragia digestiva alta aguda: presencia de hematemesis y/o melena notada por el personal médico. Todo episodio de hemorragia digestiva aguda se define como la presencia de signos macroscópicos de sangrado (hematemesis, rectorragia, hematoquecia y/o melena) notados por el personal médico. Se define hemorragia digestiva grave aquella que además presenta repercusión hemodinámica (presión arterial sistólica < 100 mm Hg y frecuencia cardiaca > 100 lpm) o hemoglobina (Hb) < 80 g/l disminución de Hb > 20 g/l en 24 horas.
• Hemorragia digestiva alta causada por úlcera péptica, en cuyo caso la endoscopia urgente identifica una úlcera con uno de los siguientes estigmas de hemorragia reciente: 1) chorro de hemorragia arterial activa o hemorragia que rezuma 2) vaso visible que no sangra, 3) coágulo adherido, 4) indirecta signos de sangrado (manchas de úlcera profunda), y 5) úlcera sin signos y evidencia de restos de sangre en la luz gástrica sin otras lesiones potencialmente sangrantes.
• Hemorragia varicosa, aquellos casos en los que la endoscopia urgente identifique várices con alguno de los siguientes signos de sangrado: 1) sangrado activo o supuración/chorro, 2) coágulo adherente sobre várices o coágulo plaquetario, con restos de sangre reciente en luz esofagogástrica, o 3) várices con sangre roja en la luz esofagogástrica en ausencia de otras lesiones en el examen endoscópico completo.
• Hemorragia digestiva alta de origen no variceal ni ulceroso, aquellos casos en los que la endoscopia urgente identifique una lesión (Mallory-Weiss, lesión de Dieulafoy, angiodisplasia u otra), con sangrado activo, vaso visible sin sangrado o coágulo adherente.
• Hemorragia digestiva baja, aquellos casos con evidencia de sangrado (melena o hematoquecia), en los que la endoscopia urgente es normal y no tiene antecedentes de hematemesis o vómitos en poso de café.
• Casos de hemorragia resangradora que presenten 1) nueva hematemesis o recurrencia/ persistencia de melena fresca, asociada a 2) disminución de hemoglobina mayor a 20 g/l en un período menor a 24 horas, o hemodinámica (TAS <100 mmHg y/o frecuencia cardíaca > 100 ppm). Todos los casos serán valorados mediante una nueva endoscopia de urgencia para confirmar que se trata de una recidiva y proceder a un segundo tratamiento endoscópico si es necesario.

• Riesgo tromboembólico muy alto:

  1. Pacientes en el primer mes después de haber tenido un episodio de tromboembolismo venoso.
  2. Presencia de válvula mecánica mitral o tricúspide.
  3. Prótesis mecánicas múltiples.
• Alto riesgo de tromboembolismo, cualquier prótesis mecánica (excepto mitral o tricuspídea que son de muy alto riesgo), fibrilación auricular embolismo, fibrilación auricular valvular, tromboembolismo venoso en los tres primeros meses o trombofilia, fibrilación auricular de alto riesgo (índice CHA2DS2- VASC ≥ 4, ver tabla en anexo).
• Riesgo tromboembólico bajo: fibrilación auricular (índice CHA2DS2-VASC <4), tromboembolismo venoso de más de 6 meses.

• Mortalidad: Cualquier muerte que ocurra durante el transcurso del estudio. Se consideraron atribuibles al sangrado todas las muertes dentro de los 30 días posteriores al inicio clínico del sangrado, independientemente de la causa inmediata de la muerte.

  7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO. Inicialmente, la estabilización hemodinámica será de todos los pacientes de acuerdo a la práctica clínica.

Durante el episodio hemorrágico se administrará dosis profiláctica de heparina en infusión continua (120 mg/d 1-2mg/kg/d), comenzando a las 6 horas de la administración de vitamina K. Tras 48 horas sin signos clínicos de actividad hemorrágica (sin restos macroscópicos de sangre) se iniciará el tratamiento de elección (en el hospital). Los pacientes aleatorizados a AVK recibirán warfarina. Los pacientes que reciben acenocumarol tomarán warfarina. Los pacientes aleatorizados para recibir HBPM recibirán bemiparina (Hibor) para mantener niveles de a-Xa entre 0,4 y 1,0 U/ml.

8. DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA. 8.A. Parámetros a evaluar: Se evaluaron los siguientes parámetros primarios y secundarios:

1. Variables primarias: incidencia de hemorragia digestiva alta o baja en el período de seguimiento en ambos grupos. Las hemorragias digestivas agudas se registrarán, cuando se produzcan, en cualquier momento durante el periodo de seguimiento. Se define como todo episodio de hemorragia digestiva aguda en el que el personal asistencial constata la presencia de signos macroscópicos de sangrado (hematemesis, rectorragia, hematoquecia y/o melena). El sangrado gastrointestinal grave se define como aquel que además presenta repercusión hemodinámica (presión arterial sistólica < 100 mm Hg y frecuencia cardíaca > 100 lpm) o hemoglobina (Hb) < 80 g/l disminución de Hb > 20 g/l en 24 horas.
2. Variables secundarias:

2.1-Mortalidad: Incluimos todas las defunciones en este periodo cualquiera que sea el motivo inmediato. Se especificará la fecha de fallecimiento para el cálculo de las curvas de probabilidad actuarial. Se considerará como tiempo 0, la entrada en el primer hospital al que acude el paciente, o el primer signo de sangrado si el paciente estuviera hospitalizado.

dónde y cuándo fueron admitidos primer síntoma de sangrado. 2.2-Gravedad del resangrado (TA, FC, Hb baja, requerimientos transfusionales). 2.3- Asociación con AINE, aspirina u otros antiagregantes plaquetarios. 2.5 -Complicaciones del tratamiento. Recogerá cualquier evento adverso observado durante el seguimiento, ya sea inicialmente o no atribuible al tratamiento. La notificación de acontecimientos adversos graves e inesperados se seguirá el modelo y las instrucciones generales contenidas en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos 2.6-Tiempo de hospitalización durante el seguimiento. 2.7-Número de hospitalizaciones durante el seguimiento. 2.8-En caso de resangrado, se informa: nivel de anticoagulación inicial, hallazgos endoscópicos, tratamiento endoscópico, etc.

8.B.Desarrollo del estudio:

• Inicialmente se evaluará a todos los pacientes con criterios de anticoagulación (tratados con acenocumarol o warfarina) que presenten hemorragia digestiva alta o baja. Todos los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica inicial que incluyó anamnesis y examen físico y solicitaron análisis de sangre (con hemograma, bioquímica y coagulación), ECG, radiografía de tórax y ecografía abdominal. Se corrige la anticoagulación mediante la administración de vitamina K (10 mg) y se realiza control analítico a las 6 horas para comprobar la reversión de la anticoagulación.
• Entonces será una endoscopia diagnóstica o terapéutica lo más precoz posible (al menos corrección parcial de la anticoagulación, INR <1,6). A todos los pacientes se les practicará VGC (también en pacientes con sospecha de hemorragia digestiva baja, para descartar completamente el origen alto). En pacientes con hemorragia digestiva baja (VGC normal), tras la realización de VGC se realizará VCC. En los casos en que no se aclare el origen del sangrado con gastroscopia y colonoscopia, se realiza cápsula endoscópica, y de acuerdo a sus resultados se practicará enteroscopia (hacia delante/hacia atrás o ambas). Además se practicará una endoscopia, sólo si la situación clínica de cada caso lo requiere. En ambos grupos, toda sospecha de resangrado se evaluará mediante endoscopia.
• Como se menciona en el punto 7, durante el episodio hemorrágico se administrará a todos los pacientes dosis profiláctica de heparina y luego de 48 horas sin signos clínicos de actividad hemorrágica se dividirá la participación en el estudio y se procederá a la aleatorización para tratamiento HBPM vs warfarina.
• Una vez resuelto el episodio agudo, se realizará una visita externa al día 30 y luego cada 3 meses (hemograma completo).
• Los controles de la terapia anticoagulante mediante anti-Xa o INR se realizarán cada cuatro semanas, excepto en los casos en que sea necesario cambiar la dosis, en cuyo caso los controles serán más frecuentes.