Porównanie VKA z LMWH u pacjentów z kryteriami antykoagulacji i epizodem krwawienia z przewodu pokarmowego. (HEPACO)

4.c. CELE: Głównym celem tego prospektywnego, randomizowanego badania jest ocena, czy zastąpienie terapii VKA heparyną drobnocząsteczkową (bemiparyną) u pacjentów, którzy przebyli epizod krwawienia z przewodu pokarmowego i mają wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego, wiąże się z zmniejszenie częstości nawracających krwawień z przewodu pokarmowego.

Cele drugorzędne obejmują wszystkie poniższe elementy:

• Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
• Krwawienie z innych miejsc
• Nasilenie nawracających epizodów krwotoku
• Wymagania dotyczące transfuzji
• Identyfikacja powiązanych czynników ryzyka

• Śmiertelność

  5. RODZAJ PRÓBY I PROJEKTOWANIA.

Jest to prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie, w którym pacjenci z krwawieniami z przewodu pokarmowego i wskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:

Grupa 1 (heparyna drobnocząsteczkowa: bemiparyna), czyli grupa badana: po przejściu epizodu krwawienia otrzyma heparynę drobnocząsteczkową (bemiparynę) w dawce antykoagulantu. Sprawdzenia należy dokonać poprzez pomiar anty-czynnika Xa.

Grupa 2 (doustna antykoagulacja VKA: warfaryna), która jest grupą kontrolną, otrzyma antykoagulację VKA tak jak przed epizodem krwawienia, z regularnym monitorowaniem poprzez pomiar czasu protrombinowego (INR). Pacjenci przyjmujący acenokumarol przed epizodem krwawienia będą leczeni warfaryną, a ci, którzy wcześniej otrzymywali warfarynę, będą kontynuować to samo leczenie. Kontrolę leczenia przeprowadza się okresowo mierząc INR.

Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu zapieczętowanych nieprzezroczystych kopert zawierających opcję leczenia, która zostanie uzyskana za pomocą listy liczb losowych wygenerowanych przez komputer.

6. WYBÓR PRZEDMIOTÓW 6.1 KRYTERIA WŁĄCZENIA I WYKLUCZENIA:

6.1.1. Kryteria włączenia: pacjenci spełniający kryteria leczenia przeciwkrzepliwego (leczeni acenokumarolem lub warfaryną) i dużym lub bardzo dużym ryzykiem zatorowości, z ostrym krwawieniem z przewodu pokarmowego (wysokim lub niskim), nieuleczalnym endoskopowo, wtórnym do mnogich zmian naczyniowych, pochodzenia uchyłkowego lub pochodzenia niejasnego ( po VGC i DC), którzy nie mają kryteriów wykluczenia.

6.1.2. Kryteria wyłączenia. Nie mogą być uwzględnieni pacjenci spełniający jedno lub więcej z następujących kryteriów: A) mniej niż 18 lat. B) ciąża. C) odmowa udziału pacjenta w badaniu. D) pacjentów, u których podjęto decyzję o niepodjęciu aktywnego leczenia z powodu istnienia jakiejkolwiek sytuacji klinicznej uznanej za śmiertelną (rozwinęła się ciężka choroba współistniejąca).

E) Przeciwwskazania HDCz (alergia, małopłytkowość poheparyna). F) krwawienia wtórne do żylaków przełyku i/lub żołądka. G) związane z krwawiącym urazem trawiennym. H) krwawienia wtórne do guzów lub polipów. i) Obecność nadciśnienia wrotnego z marskością lub bez marskości wątroby. J) krwawienie z powodu zespołu Mallory'ego-Weissa. K) antykoagulacja zmian zatorowych niskiego ryzyka.

6.2 KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE I DEFINICJE:

• Ostre krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego: obecność krwawych wymiotów i/lub smolistych stolców odnotowanych przez personel medyczny. Każdy epizod ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego definiuje się jako obecność makroskopowych objawów krwawienia (krwawe wymioty, krwawienie z odbytu, hematochezia i/lub smołowate stolce) odnotowanych przez personel medyczny. Ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego definiuje się jako takie, które ma również reperkusje hemodynamiczne (ciśnienie skurczowe krwi <100 mm Hg i tętno > 100 uderzeń na minutę) lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb) <80 g/l w Hb> 20 g/l w ciągu 24 godzin.
• Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowane wrzodem trawiennym, w którym to przypadku pilna endoskopia identyfikuje wrzód z jednym z następujących znamion niedawnego krwotoku: 1) czynne krwawienie tętnicze strumieniowe lub sączące2) niekrwawiące widoczne naczynie, 3) przyczepiony skrzep, 4) pośredni oznaki krwawienia (plamy głębokiego owrzodzenia) oraz 5) wrzód bez objawów i śladów krwi w świetle żołądka bez innych potencjalnie krwawiących zmian.
• Krwotok z żylaków, te przypadki, w których pilna endoskopia identyfikuje żylaki z jednym z następujących objawów krwawienia: 1) aktywne krwawienie lub sączenie/tryskanie, 2) przylegający skrzep na żylakach lub zakrzep płytkowy, z niedawnymi resztkami krwi w świetle przełykowo-żołądkowym lub 3) żylaki z czerwoną krwią w świetle przełykowo-żołądkowym przy braku innych uszkodzeń w pełnym badaniu endoskopowym.
• Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego nieżylakowe ani wrzodowe, przypadki, w których pilna endoskopia wykrywa zmianę (zmiana Mallory'ego-Weissa, Dieulafoya, angiodysplazję lub inną), z aktywnym krwawieniem, widocznym niekrwawiącym naczyniem lub przylegającym skrzepem.
• Krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, te przypadki z objawami krwawienia (smołowate stolce lub hematochezia), w których pilna endoskopia jest normalna i nie występowały u nich krwawe wymioty ani wymioty zmielone kawą.
• Przypadki ponownego krwawienia, które przedstawiają 1) nowe krwawe wymioty lub nawrót/utrzymywanie się świeżej meleny, związane z 2) spadkiem hemoglobiny większym niż 20 g/lw okresie krótszym niż 24 godziny lub hemodynamicznym (TAS <100 mmHg i/lub tętno > 100 ppm). Wszystkie przypadki zostaną ocenione za pomocą nowej endoskopii awaryjnej, aby potwierdzić, że jest to nawrót i przejść do drugiego leczenia endoskopowego, jeśli to konieczne.

• Bardzo duże ryzyko zakrzepowo-zatorowe:

  1. Pacjenci w pierwszym miesiącu po epizodzie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
  2. Obecność mechanicznej zastawki mitralnej lub trójdzielnej.
  3. Wiele protez mechanicznych.
• Wysokie ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, każda proteza mechaniczna (z wyjątkiem zastawki mitralnej lub trójdzielnej, które są obarczone bardzo dużym ryzykiem), zatorowość migotanie przedsionków, migotanie zastawek przedsionków, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu pierwszych trzech miesięcy lub trombofilia, migotanie przedsionków o wysokim ryzyku (indeks CHA2DS2-VASC ≥ 4, patrz tabela w załączniku).
• Niskie ryzyko zakrzepowo-zatorowe: migotanie przedsionków (wskaźnik CHA2DS2-VASC <4), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa powyżej 6 miesięcy.

• Śmiertelność: każda śmierć, która ma miejsce w trakcie badania. Uznaliśmy, że wszystkie zgony w ciągu 30 dni po klinicznym wystąpieniu krwawienia można przypisać krwawieniu, niezależnie od bezpośredniej przyczyny zgonu.

  7. OPIS LECZENIA. Początkowo stabilizację hemodynamiczną należy przeprowadzić u wszystkich pacjentów zgodnie z praktyką kliniczną.

Podczas epizodu krwawienia profilaktyczna dawka heparyny będzie podawana we wlewie ciągłym (120 mg/d 1-2mg/kg/d), począwszy od 6 godzin po podaniu witaminy K. Po 48 godzinach bez klinicznych objawów czynności krwotocznej (bez makroskopowych pozostałości krwi) rozpocznie się leczenie z wyboru (w szpitalu). Pacjenci przydzieleni losowo do VKA otrzymają warfarynę. Pacjenci otrzymujący acenokumarol będą przyjmować warfarynę. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej LMWH otrzymają bemiparinę (Hibor), aby utrzymać poziom a-Xa między 0,4-1,0 jedn./ml.

8. ROZWÓJ TESTU I OCENA ODPOWIEDZI. 8.A. Parametry do oceny: Oceniono następujące parametry pierwszorzędowe i drugorzędowe:

1. Zmienne pierwszorzędowe: częstość występowania krwawień z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego w okresie obserwacji w obu grupach. Ostre krwawienia z przewodu pokarmowego będą rejestrowane, gdy wystąpią, w dowolnym momencie w okresie monitorowania. Definiuje się jako każdy epizod ostrego krwawienia z przewodu pokarmowego, w którym personel medyczny stwierdzi obecność makroskopowych objawów krwawienia (krwawe wymioty, krwawienie z odbytu, hematochezia i/lub smołowate stolce). Poważne krwawienie z przewodu pokarmowego definiuje się jako takie, które ma również reperkusje hemodynamiczne (skurczowe ciśnienie krwi <100 mm Hg i tętno > 100 uderzeń na minutę) lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb) <80 g/l w Hb> 20 g/l w ciągu 24 godzin.
2. Zmienne drugorzędne:

2.1-Śmiertelność: Natychmiast uwzględniliśmy wszystkie zgony w tym okresie, niezależnie od przyczyny. Podaje datę śmierci w celu obliczenia aktuarialnych krzywych prawdopodobieństwa. Będzie to traktowane jako czas 0, wejście do pierwszego szpitala, do którego trafia pacjent, lub pierwszy objaw krwawienia, jeśli pacjent był hospitalizowany.

gdzie i kiedy zostały przyjęte pierwsze objawy krwawienia. 2.2 – Nasilenie ponownego krwawienia (TA, FC, niski poziom Hb, wymagania dotyczące transfuzji). 2.3- Związek z NLPZ, aspiryną lub innymi lekami przeciwpłytkowymi. 2,5 -powikłania leczenia. Będzie gromadzić wszelkie zdarzenia niepożądane obserwowane podczas obserwacji, zarówno początkowe, jak i niezwiązane z leczeniem. Powiadamianie o poważnych zdarzeniach niepożądanych i nieoczekiwanych będzie wzorowane i ogólne instrukcje zawarte w Dekrecie Królewskim 223/2004 z dnia 6 lutego ustanawiającym wymagania dotyczące prowadzenia badań klinicznych leków 2.6 – Czas hospitalizacji w okresie obserwacji. 2.7-Liczba hospitalizacji w okresie obserwacji. 2.8-W przypadku nawrotu krwawienia podaje się: początkowy poziom antykoagulacji, wyniki badań endoskopowych, leczenie endoskopowe itp.

8.B.Rozwój studiów:

• Na początku zostanie przeprowadzona ocena wszystkich pacjentów spełniających kryteria przeciwzakrzepowe (leczonych acenokumarolem lub warfaryną), u których występuje krwawienie z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Wszystkich pacjentów poddano wstępnej ocenie klinicznej obejmującej wywiad i badanie fizykalne oraz zlecono badanie krwi (z morfologią krwi, biochemią i układem krzepnięcia), EKG, radiografię klatki piersiowej i ultrasonografię jamy brzusznej. Antykoagulację koryguje się przez podanie witaminy K (10 mg), a kontrolę analityczną przeprowadza się po 6 godzinach w celu sprawdzenia odwrócenia antykoagulacji.
• Wtedy będzie to jak najwcześniejsza diagnostyka lub terapeutyczna endoskopia (przynajmniej częściowa korekcja antykoagulacji, INR <1,6). Wszyscy chorzy będą przebadani VGC (również u chorych z podejrzeniem krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, aby wykluczyć całkowicie wysokie pochodzenie). U pacjentów z krwawieniem z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (prawidłowy VGC), po przeprowadzeniu VGC będzie VCC. W przypadku nieustalenia źródła krwawienia za pomocą gastroskopii i kolonoskopii wykonywano endoskopię kapsułkową i zgodnie z jej wynikami przećwiczono enteroskopię (przód/tył lub obie). Ponadto będzie praktykować endoskopię, tylko jeśli wymaga tego sytuacja kliniczna każdego przypadku. W obu grupach wszystkie podejrzewane nawroty krwawienia ocenia się za pomocą endoskopii.
• Jak wspomniano w punkcie 7, podczas epizodu krwawienia wszystkim pacjentom zostanie podana profilaktyczna dawka heparyny, a po 48 godzinach bez klinicznych objawów aktywności krwotocznej nastąpi podział udziału w badaniu i przystąpienie do randomizacji do leczenia LMWH vs warfaryna.
• Po ustąpieniu ostrego epizodu wizyty ambulatoryjne będą odbywały się w 30. dniu, a następnie co 3 miesiące (pełna morfologia krwi).
• Kontrole terapii antykoagulacyjnej z użyciem anty-Xa lub INR odbywać się będą co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków wymagających zmiany dawki, w których to przypadkach kontrole będą odbywać się częściej.