Confronta VKA vs LMWH in pazienti con criteri anticoagulanti ed episodio di sanguinamento gastrointestinale. (HEPACO)

4.c. OBIETTIVI: L'obiettivo principale di questo studio prospettico randomizzato è valutare se la sostituzione della terapia VKA con eparina a basso peso molecolare (bemiparina) in pazienti che hanno avuto un episodio di sanguinamento gastrointestinale e hanno l'indicazione per la terapia anticoagulante, è associata a un ridotta incidenza di sanguinamento gastrointestinale ricorrente.

Gli obiettivi secondari sono costituiti da tutti i seguenti elementi:

• Incidenza di eventi tromboembolici
• Sanguinamento da altre posizioni
• Gravità degli episodi ricorrenti di emorragia
• Requisiti trasfusionali
• Identificazione dei fattori di rischio associati

• Mortalità

  5. TIPO DI PROVA E PROGETTAZIONE.

Si tratta di uno studio prospettico, randomizzato e controllato, in cui i pazienti con sanguinamento gastrointestinale e indicazione per l'anticoagulazione saranno randomizzati in due gruppi di trattamento:

Gruppo 1 (eparina a basso peso molecolare: bemiparina), che è il gruppo di studio: dopo aver superato l'episodio emorragico, riceverà eparina a basso peso molecolare (bemiparina) in dose di anticoagulante. Il controllo deve essere effettuato mediante misurazione dell'anti-fattore Xa.

Il gruppo 2 (anticoagulazione orale VKA: warfarin), che è il gruppo di controllo, riceverà l'anticoagulazione VKA come prima dell'episodio emorragico, con monitoraggio regolare mediante misurazione del tempo di protrombina (INR). I pazienti che assumevano acenocumarolo prima dell'episodio emorragico saranno trattati con warfarin e quelli che una volta ricevevano warfarin continueranno con lo stesso trattamento. Il controllo del trattamento viene eseguito misurando periodicamente l'INR.

La randomizzazione verrà eseguita utilizzando buste opache sigillate che contengono l'opzione di trattamento che sarà ottenuta attraverso un elenco di numeri casuali generati dal computer.

6. SELEZIONE DEI SOGGETTI 6.1 CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE:

6.1.1. Criteri di inclusione: pazienti con criteri di trattamento anticoagulante (trattati con acenocumarolo o warfarin) e ad alto o altissimo rischio di embolia, che presentano un sanguinamento gastrointestinale acuto (alto o basso) non trattabile endoscopicamente, secondario a lesioni vascolari multiple, di origine diverticolare o di origine non chiarita. dopo VGC e DC) che non hanno criteri di esclusione.

6.1.2. Criteri di esclusione. Non essere inclusi pazienti con uno o più dei seguenti criteri: A) meno di 18 anni. b) gravidanza. C) rifiuto del paziente a partecipare allo studio. D) pazienti nei quali sia stata assunta la decisione di non prestare un trattamento attivo per l'esistenza di una qualsiasi situazione clinica considerata terminale (gravi malattie associate evolute).

E) Controindicazione LMWH (allergia, trombocitopenia indotta da eparina). F) sanguinamento secondario a varici esofagee e/o gastriche. G) danno peptico sanguinante associato. H) sanguinamento secondario a tumori o polipi. i) Presenza di ipertensione portale con o senza cirrosi. J) sanguinamento dovuto alla sindrome di Mallory-Weiss. K) anticoagulanti per lesioni emboliche a basso rischio.

6.2 CRITERI DIAGNOSTICI E DEFINIZIONI:

• Sanguinamento gastrointestinale superiore acuto: presenza di ematemesi e/o melena rilevata dal personale medico. Qualsiasi episodio acuto di sanguinamento gastrointestinale è definito come la presenza di segni macroscopici di sanguinamento (ematemesi, sanguinamento rettale, ematochezia e/o melena) rilevati dal personale medico. Si definisce sanguinamento gastrointestinale grave quello che presenta anche ripercussioni emodinamiche (pressione arteriosa sistolica <100 mm Hg e frequenza cardiaca > 100 bpm) o emoglobina (Hb) <80 g/l diminuzione di Hb > 20 g/l nelle 24 ore.
• Sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore causato da ulcera peptica, nei cui casi l'endoscopia urgente identifica un'ulcera con uno dei seguenti stimmi di emorragia recente: 1) getto arterioso sanguinante attivo o emorragia trasudante2) vaso visibile non sanguinante, 3) coagulo attaccato, 4) indiretto segni di sanguinamento (macchie di ulcera profonda) e 5) ulcera senza segni e evidenza di sangue rimane nel lume gastrico senza altre lesioni potenzialmente sanguinanti.
• Emorragia da varici, quei casi in cui l'endoscopia urgente identifica varici con uno dei seguenti segni di sanguinamento: 1) sanguinamento attivo o stillicidio/spruzzo, 2) coagulo aderente su varici o coagulo piastrinico, con residui di sangue recenti alla luce esofagogastrica, o 3) varici con sangue rosso alla luce esofagogastrica in assenza di altre lesioni all'esame endoscopico completo.
• Sanguinamento gastrointestinale superiore di origine non varicosa né ulcerosa, quei casi in cui l'endoscopia urgente identifica una lesione (Mallory-Weiss, lesione di Dieulafoy, angiodisplasia o altro), con sanguinamento attivo, vaso visibile non sanguinante o coagulo aderente.
• Sanguinamento gastrointestinale inferiore, quei casi con evidenza di sanguinamento (melena o ematochezia), in cui l'endoscopia urgente è normale e non ha una storia di ematemesi o vomito di caffè macinato.
• Casi di emorragia da risanguinamento che presentano 1) nuova ematemesi o recidiva/persistenza di melena fresca, associata a 2) diminuzione dell'emoglobina superiore a 20 g/l in un periodo inferiore alle 24 ore, o emodinamica (TAS <100 mmHg e/o frequenza cardiaca > 100 ppm). Tutti i casi saranno valutati attraverso una nuova endoscopia di emergenza per confermare che si tratti di una recidiva e procedere a un secondo trattamento endoscopico se necessario.

• Rischio tromboembolico molto elevato:

  1. Pazienti nel primo mese dopo aver avuto un episodio di tromboembolia venosa.
  2. Presenza di valvola meccanica mitrale o tricuspide.
  3. Protesi meccaniche multiple.
• Alto rischio di tromboembolia, qualsiasi protesi meccanica (eccetto mitrale o tricuspide che sono ad altissimo rischio), embolia da fibrillazione atriale, fibrillazione atriale valvolare, tromboembolia venosa nei primi tre mesi o trombofilia, fibrillazione atriale ad alto rischio (indice CHA2DS2- VASC ≥ 4, vedi tabella in appendice).
• Basso rischio tromboembolico: fibrillazione atriale (indice CHA2DS2-VASC <4), tromboembolia venosa superiore a 6 mesi.

• Mortalità: Qualsiasi decesso che si verifica durante il corso dello studio. Abbiamo considerato attribuibili al sanguinamento tutti i decessi entro 30 giorni dall'inizio clinico del sanguinamento, qualunque sia la causa immediata della morte.

  7. DESCRIZIONE DEL TRATTAMENTO. Inizialmente, la stabilizzazione emodinamica deve essere di tutti i pazienti secondo la pratica clinica.

Durante l'episodio emorragico verrà somministrata una dose profilattica di eparina per infusione continua (120 mg/die 1-2 mg/kg/die), a partire da 6 ore dopo la somministrazione di vitamina K. Dopo 48 ore senza segni clinici di attività emorragica (senza residui di sangue macroscopici) inizierà il trattamento di scelta (presso l'ospedale). I pazienti randomizzati ad AVK riceveranno warfarin. I pazienti che ricevono acenocumarolo prenderanno warfarin. I pazienti randomizzati a ricevere LMWH riceveranno bemiparina (Hibor) per mantenere livelli a-Xa tra 0,4-1,0 U/ml.

8. SVILUPPO DEL SAGGIO E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA. 8.A. Parametri da valutare: sono stati valutati i seguenti parametri primari e secondari:

1. Variabili primarie: incidenza di sanguinamento gastrointestinale superiore o inferiore nel periodo di follow-up in entrambi i gruppi. Sanguinamento gastrointestinale acuto sarà registrato, quando si verificano, in qualsiasi momento durante il periodo di monitoraggio. Si definisce qualunque episodio di sanguinamento gastrointestinale acuto in cui il personale medico riscontri la presenza di segni macroscopici di sanguinamento (ematemesi, sanguinamento rettale, ematochezia e/o melena). Si definisce sanguinamento gastrointestinale grave quello che presenta anche ripercussioni emodinamiche (pressione arteriosa sistolica <100 mm Hg e frequenza cardiaca > 100 bpm) o emoglobina (Hb) <80 g/l diminuzione di Hb > 20 g/l nelle 24 ore.
2. Variabili secondarie:

2.1-Mortalità: abbiamo incluso immediatamente tutti i decessi in questo periodo qualunque sia il motivo. Deve specificare la data di morte per calcolare le curve di probabilità attuariali. Questo sarà considerato come tempo 0, l'ingresso nel primo ospedale in cui il paziente si reca, o il primo segno di sanguinamento se il paziente è stato ricoverato.

dove e quando sono stati ricoverati primo sintomo di sanguinamento. 2.2-Gravità del risanguinamento (TA, FC, bassa Hb, necessità trasfusionali). 2.3- Associazione con FANS, aspirina o altri agenti antipiastrinici. 2.5 - complicanze del trattamento. Raccoglierà eventuali eventi avversi osservati durante il follow-up, inizialmente o non attribuibili al trattamento. La notifica di eventi avversi gravi e imprevisti sarà modellata e le istruzioni generali contenute nel regio decreto 223/2004 del 6 febbraio che stabilisce i requisiti per lo svolgimento di studi clinici sui farmaci 2.6-Tempo di ricovero durante il follow-up. 2.7-Numero di ricoveri durante il follow-up. 2.8-In caso di risanguinamento, vengono riportati: livello anticoagulante iniziale, risultati endoscopici, trattamento endoscopico, ecc.

8.B.Sviluppo dello studio:

• Inizialmente ci sarà una valutazione di tutti i pazienti con criteri anticoagulanti (trattati con acenocumarolo o warfarin) che presentano sanguinamento gastrointestinale superiore o inferiore. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una prima valutazione clinica comprensiva di anamnesi ed esame obiettivo e hanno richiesto un esame del sangue (con emocromo, biochimica e coagulazione), ECG, radiografia del torace ed ecografia addominale. L'anticoagulazione può essere corretta mediante la somministrazione di vitamina K (10 mg) e il controllo analitico viene eseguito a 6 ore per verificare l'inversione dell'anticoagulazione.
• Quindi sarà una diagnosi o un'endoscopia terapeutica il prima possibile (correzione almeno parziale dell'anticoagulazione, INR <1,6). Tutti i pazienti saranno praticati VGC (anche in pazienti con sospetto sanguinamento gastrointestinale inferiore, per escludere un'origine completamente alta). Nei pazienti con sanguinamento gastrointestinale inferiore (VGC normale), dopo aver condotto VGC sarà VCC. Nei casi in cui la fonte del sanguinamento non è chiarita con gastroscopia e colonscopia, è stata eseguita un'endoscopia con capsula e, in base ai suoi risultati, viene praticata un'enteroscopia (avanti/indietro o entrambe). Inoltre verrà praticata un'endoscopia, solo se la situazione clinica di ciascun caso lo richiede. In entrambi i gruppi, tutti i sospetti risanguinamenti devono essere valutati mediante endoscopia.
• Come accennato al punto 7, durante l'episodio emorragico verrà somministrata a tutti i pazienti una dose profilattica di eparina e dopo 48 ore senza segni clinici di attività emorragica verrà suddivisa la partecipazione allo studio e si procederà alla randomizzazione per il trattamento EBPM vs warfarin.
• Una volta risolto l'episodio acuto, verrà effettuata la visita ambulatoriale al 30° giorno e successivamente ogni 3 mesi (emocromo completo).
• I controlli della terapia anticoagulante con anti-Xa o INR si terranno ogni quattro settimane, salvo nei casi in cui sia necessario modificare la dose, nel qual caso i controlli saranno più frequenti.