在具有抗凝标准和胃肠道出血发作的患者中比较 VKA 与 LMWH。 (HEPACO)

4.c. 目的：这项前瞻性随机研究的主要目的是评估在有过胃肠道出血事件且有抗凝治疗指征的患者中，用 VKA 疗法替代低分子肝素（贝米肝素）是否与降低复发性胃肠道出血的发生率。

次要目标包括以下所有内容：

• 血栓栓塞事件的发生率
• 其他部位出血
• 出血反复发作的严重程度
• 输血要求
• 确定相关的风险因素

• 死亡

  5. 试验类型和设计。

这是一项前瞻性、随机、对照试验，其中胃肠道出血和抗凝适应症的患者将被随机分为两个治疗组：

第 1 组（低分子肝素：bemiparin），即研究组：出血事件结束后，将接受抗凝剂剂量的低分子肝素（bemiparin）。 应通过测量抗因子 Xa 进行检查。

第 2 组（VKA 口服抗凝药：华法林）作为对照组，将在出血前接受 VKA 抗凝治疗，并通过测量凝血酶原时间 (INR) 进行定期监测。 出血前服用醋硝香豆素的患者将接受华法林治疗，曾经接受华法林治疗的患者将继续接受相同的治疗。 通过定期测量 INR 来执行治疗控制。

将使用密封的不透明信封执行随机化，信封包含将通过计算机生成的随机数列表获得的治疗选项。

6. 受试者选择 6.1 纳入和排除标准：

6.1.1. 纳入标准：具有抗凝治疗标准（用醋硝香豆素或华法林治疗）和栓塞高或极高风险的患者，他们有内镜无法治疗的急性胃肠道出血（高或低），继发于多发血管病变，憩室起源或不明原因（在 VGC 和 DC 之后）没有排除标准。

6.1.2. 排除标准。 不包括具有以下一项或多项标准的患者：A) 小于 18 岁。 B) 怀孕。 C) 患者拒绝参加研究。 D) 已决定不对存在任何被认为是绝症的临床情况（已发展为严重的相关疾病）提供积极治疗的患者。

E) 禁忌症 LMWH（过敏、肝素诱导的血小板减少症）。 F)继发于食道静脉曲张和/或胃出血。 G) 相关的消化性出血性损伤。 H) 继发于肿瘤或息肉的出血。 i) 存在伴有或不伴有肝硬化的门脉高压症。 J) 因 Mallory-Weiss 综合征而出血。 K) 低风险栓塞性病变的抗凝治疗。

6.2 诊断标准和定义：

• 急性上消化道出血：医务人员注意到存在呕血和/或黑便。 任何急性胃肠道出血事件定义为医务人员注意到存在宏观出血迹象（呕血、直肠出血、便血和/或黑便）。 严重胃肠道出血定义为同时出现血流动力学反应（收缩压 <100 mm Hg 和心率 > 100 bpm）或血红蛋白 (Hb) <80 g/l，24 小时内 Hb 降低 > 20 g/l。
• 由消化性溃疡引起的上消化道出血，在这种情况下，紧急内窥镜检查可确定具有以下近期出血特征之一的溃疡：1) 活动性动脉出血喷射或渗出性出血 2) 不出血的可见血管，3) 血块附着，4) 间接出血迹象（深部溃疡），以及 5) 没有迹象和证据的溃疡留在胃腔内，没有其他可能出血的病变。
• 静脉曲张出血，紧急内窥镜检查发现具有以下出血迹象之一的静脉曲张的情况：1) 活动性出血或渗出/喷血，2) 静脉曲张或血小板凝块上的粘附血块，最近在食管胃光中有血液残留，或 3) 静脉曲张在完整的内窥镜检查中没有其他损伤的情况下，食管胃光中有红色血液。
• 上消化道出血非静脉曲张或溃疡起源，紧急内窥镜检查发现病变（Mallory-Weiss、Dieulafoy 病变、血管发育不良或其他），伴有活动性出血、不出血的可见血管或粘附血块的情况。
• 下消化道出血，有出血证据（黑便或便血），紧急内镜检查正常，无呕血或咖啡渣呕吐病史者。
• 出现 1) 新的呕血或复发/持续存在新鲜黑便的再出血病例，与 2) 在不到 24 小时的时间内血红蛋白下降超过 20 g / l，或血液动力学（TAS <100 mmHg 和/或心率 > 100 ppm）。 所有病例都将通过新的紧急内窥镜检查进行评估，以确认是否复发，并在必要时进行第二次内窥镜治疗。

• 非常高的血栓栓塞风险：

  1. 发生静脉血栓栓塞后第一个月的患者。
  2. 存在二尖瓣或三尖瓣机械瓣膜。
  3. 多个机械假肢。
• 血栓栓塞高风险，任何机械假体（二尖瓣或三尖瓣除外，它们风险非常高），心房颤动栓塞，瓣膜性心房颤动，前三个月静脉血栓栓塞或血栓形成倾向，心房颤动高危（指数CHA2DS2- VASC ≥ 4、见附表）。
• 低血栓栓塞风险：房颤（CHA2DS2-VASC指数<4），静脉血栓栓塞6个月以上。

• 死亡率：研究过程中发生的任何死亡。 我们考虑将临床出血后 30 天内的所有死亡归因于出血，无论死亡的直接原因是什么。

  7. 治疗说明。 最初，应根据临床实践对所有患者进行血流动力学稳定。

在出血期间，预防剂量的肝素将通过持续输注（120 mg / d 1-2 mg / kg / d）给药，从维生素 K 给药后 6 小时开始。 48 小时后没有出血活动的临床体征（没有肉眼可见的血液残留）将开始选择的治疗（在医院）。 随机分配到 VKA 的患者将接受华法林。 接受醋硝香豆素的患者将服用华法林。 随机接受 LMWH 的患者将接受 bemiparina (Hibor) 以将 a-Xa 水平维持在 0.4-1.0 之间 单位/毫升。

8. 试验开发和反应评估。 8.A.要评估的参数：评估了以下主要和次要参数：

1. 主要变量：两组在随访期间上消化道或下消化道出血的发生率。 急性消化道出血将在监测期间的任何时间发生时记录下来。 定义为任何急性胃肠道出血事件，其中医护人员发现存在宏观出血迹象（呕血、直肠出血、便血和/或黑便）。 严重胃肠道出血定义为同时出现血流动力学反应（收缩压 <100 mm Hg 和心率 > 100 bpm）或血红蛋白 (Hb) <80 g/l，Hb 在 24 小时内减少 > 20 g/l。
2. 次要变量：

2.1-死亡率：无论出于何种原因，我们都立即将这一时期的所有死亡包括在内。 应指定死亡日期来计算精算概率曲线。 这将被视为时间 0，即患者去的第一家医院的入口，或者如果患者住院，则为第一个出血迹象。

何时何地入院 出现出血的首发症状。 2.2-再出血的严重程度（TA、FC、低 Hb、输血要求）。 2.3- 与非甾体抗炎药、阿司匹林或其他抗血小板药物的关联。 2.5-治疗并发症。 它将收集在随访期间观察到的任何不良事件，无论是最初还是非治疗原因。 2 月 6 日第 223/2004 号皇家法令中包含的严重不良事件和意外事件的通知将被建模和一般说明，规定了进行临床药物试验的要求 2.6-随访期间的住院时间。 2.7-随访期间的住院次数。 2.8-如果再出血，报告：初始抗凝水平、内镜检查结果、内镜治疗等。

8.B.学习发展：

• 最初将评估所有符合抗凝标准（用醋硝香豆素或华法林治疗）并出现上消化道或下消化道出血的患者。 所有患者都接受了初步临床评估，包括病史和体格检查，并要求进行血液检查（包括血细胞计数、生化和凝血）、心电图、胸片和腹部超声检查。 通过施用维生素 K (10 mg) 纠正抗凝作用，并在 6 小时时进行分析控制以检查抗凝作用的逆转。
• 然后尽早进行诊断或内镜治疗（至少部分纠正抗凝，INR <1.6）。 所有患者都将进行 VGC（也包括疑似下消化道出血的患者，以排除完全高源性出血）。 对于下消化道出血（正常VGC）的患者，进行VGC后将是VCC。 胃镜和结肠镜检查不能明确出血源时，进行胶囊内镜检查，根据结果进行小肠镜检查（前向/后向或两者）。 此外，只有在每个病例的临床情况需要时，它才会进行内窥镜检查。 在两组中，所有疑似再出血均通过内窥镜检查进行评估。
• 如第 7 点所述，在出血期间将对所有患者给予预防剂量的肝素，并且在 48 小时后没有出血活动的临床体征，将参与研究并进行随机化治疗 LMWH 与华法林。
• 一旦急性发作得到解决，将在第 30 天门诊就诊，然后每 3 个月一次（全血细胞计数）。
• 使用抗 Xa 或 INR 的抗凝治疗的控制将每四个星期举行一次，除非在需要改变剂量的情况下，在这种情况下控制将更频繁。