Comparer AVK vs HBPM chez les patients présentant des critères d'anticoagulation et un épisode de saignement gastro-intestinal. (HEPACO)

4.c. OBJECTIFS: L'objectif principal de cette étude prospective randomisée est d'évaluer si la substitution du traitement par AVK à l'héparine de bas poids moléculaire (bémiparine) chez les patients ayant eu un épisode d'hémorragie gastro-intestinale et ayant l'indication d'un traitement anticoagulant, est associée à une diminution de l'incidence des saignements gastro-intestinaux récurrents.

Les objectifs secondaires comprennent tous les éléments suivants :

• Incidence des événements thromboemboliques
• Saignement d'autres endroits
• Sévérité des épisodes hémorragiques récurrents
• Besoins transfusionnels
• Identification des facteurs de risque associés

• Mortalité

  5. TYPE D'ESSAI ET CONCEPTION.

Il s'agit d'un essai prospectif, randomisé et contrôlé, dans lequel les patients présentant des saignements gastro-intestinaux et une indication d'anticoagulation seront randomisés en deux groupes de traitement :

Le groupe 1 (héparine de bas poids moléculaire : bémiparine), qui est le groupe d'étude : après avoir passé l'épisode hémorragique, recevra de l'héparine de bas poids moléculaire (bémiparine) à dose anticoagulante. Le contrôle doit être effectué par la mesure de l'anti-facteur Xa.

Le groupe 2 (anticoagulation orale AVK : warfarine), qui est le groupe contrôle, recevra l'anticoagulation AVK comme avant l'épisode hémorragique, avec un suivi régulier par mesure du temps de prothrombine (INR). Les patients prenant de l'acénocoumarol avant l'épisode hémorragique seront traités avec de la warfarine et ceux qui recevaient de la warfarine continueront avec le même traitement. Le contrôle du traitement est effectué en mesurant périodiquement l'INR.

La randomisation sera effectuée à l'aide d'enveloppes opaques scellées contenant l'option de traitement qui sera obtenue grâce à une liste de nombres aléatoires générée par ordinateur.

6. SÉLECTION DES SUJETS 6.1 CRITÈRES D'INCLUSION ET D'EXCLUSION :

6.1.1. Critères d'inclusion : patients ayant des critères de traitement anticoagulant (traités par acénocoumarol ou warfarine) et à haut ou très haut risque d'embolie, qui ont une hémorragie digestive aiguë (haute ou basse) incurable par endoscopie, secondaire à des lésions vasculaires multiples, d'origine diverticulaire ou d'origine non précisée ( après VGC et DC) qui n'ont pas de critère d'exclusion.

6.1.2. Critère d'exclusion. Ne pas être inclus les patients avec un ou plusieurs des critères suivants : A) moins de 18 ans. B) grossesse. C) refus du patient de participer à l'étude. D) les patients chez qui la décision a été prise de ne pas fournir de traitement actif pour l'existence de toute situation clinique considérée comme terminale (maladies associées sévères évoluées).

E) Contre-indication HBPM (allergie, thrombopénie induite par l'héparine). F) saignement secondaire à des varices oesophagiennes et/ou gastriques. G) lésion peptique hémorragique associée. H) saignement secondaire à des tumeurs ou des polypes. i) Présence d'hypertension portale avec ou sans cirrhose. J) saignement dû au syndrome de Mallory-Weiss. K) anticoagulation pour les lésions emboliques à faible risque.

6.2 CRITÈRES DE DIAGNOSTIC ET DÉFINITIONS :

• Saignement gastro-intestinal supérieur aigu : présence d'hématémèse et/ou de méléna constatée par le personnel médical. Tout épisode hémorragique gastro-intestinal aigu est défini par la présence de signes macroscopiques de saignement (hématémèse, saignement rectal, hématochézie et/ou méléna) constatés par le personnel médical. Une hémorragie gastro-intestinale sévère est définie comme celle qui présente également une répercussion hémodynamique (pression artérielle systolique <100 mm Hg et fréquence cardiaque > 100 bpm) ou une hémoglobine (Hb) < 80 g/l diminution de l'Hb > 20 g/l en 24 heures.
• Saignement gastro-intestinal supérieur causé par un ulcère peptique, auquel cas une endoscopie urgente identifie un ulcère avec l'un des stigmates suivants d'hémorragie récente : 1) jet de saignement artériel actif ou hémorragie suintante2) vaisseau visible sans saignement, 3) caillot attaché, 4) indirect signes de saignement (taches ulcéreuses profondes), et 5) ulcère sans signes et preuve de sang reste dans la lumière gastrique sans autres lésions potentiellement hémorragiques.
• Hémorragie variqueuse, les cas où l'endoscopie urgente identifie les varices avec l'un des signes de saignement suivants : 1) saignement actif ou suintement / giclement, 2) caillot adhérent sur les varices ou caillot plaquettaire, avec des restes de sang récents à la lumière œsophagogastrique, ou 3) varices avec du sang rouge à la lumière oesophagogastrique en l'absence d'autres lésions à l'examen endoscopique complet.
• Saignement gastro-intestinal supérieur non variqueux ni d'origine ulcéreuse, les cas où une endoscopie urgente identifie une lésion (Mallory-Weiss, lésion de Dieulafoy, angiodysplasie ou autre), avec saignement actif, vaisseau visible non saignant ou caillot adhérent.
• Saignements gastro-intestinaux inférieurs, les cas présentant des signes de saignement (méléna ou hématochézie), dans lesquels l'endoscopie urgente est normale et n'a pas d'antécédents d'hématémèse ou de vomissements de marc de café.
• Les cas d'hémorragies récidives qui présentent 1) une nouvelle hématémèse ou une récidive/ persistance de méléna frais, s'associent à 2) une diminution de l'hémoglobine supérieure à 20 g/l en moins de 24 heures, ou hémodynamique (TAS < 100 mmHg et/ou fréquence cardiaque > 100 ppm). Tous les cas seront évalués par une nouvelle endoscopie d'urgence pour confirmer qu'il s'agit d'une récidive et procéder à un deuxième traitement endoscopique si nécessaire.

• Risque thromboembolique très élevé :

  1. Patients dans le premier mois après avoir eu un épisode de thromboembolie veineuse.
  2. Présence de valve mécanique mitrale ou tricuspide.
  3. Prothèses mécaniques multiples.
• Risque thromboembolique élevé, toute prothèse mécanique (sauf mitrale ou tricuspide qui sont à très haut risque), fibrillation auriculaire embolie, fibrillation auriculaire valvulaire, thromboembolie veineuse dans les trois premiers mois ou thrombophilie, fibrillation auriculaire à haut risque (indice CHA2DS2- VASC ≥ 4, voir tableau en annexe).
• Risque thromboembolique faible : fibrillation auriculaire (indice CHA2DS2-VASC <4), thromboembolie veineuse de plus de 6 mois.

• Mortalité : Tout décès survenu au cours de l'étude. Nous avons considéré comme attribuables à l'hémorragie tous les décès survenus dans les 30 jours suivant le début clinique de l'hémorragie, quelle que soit la cause immédiate du décès.

  7. DESCRIPTION DU TRAITEMENT. Dans un premier temps, la stabilisation hémodynamique concernera tous les patients conformément à la pratique clinique.

Lors de l'épisode hémorragique, une dose prophylactique d'héparine sera administrée en perfusion continue (120 mg/j 1-2mg/kg/j), à partir de 6 heures après l'administration de vitamine K. Après 48 heures sans signes cliniques d'activité hémorragique (sans restes sanguins macroscopiques) commencera le traitement de choix (à l'hôpital). Les patients randomisés pour AVK recevront de la warfarine. Les patients recevant de l'acénocoumarol prendront de la warfarine. Les patients randomisés pour recevoir l'HBPM recevront de la bemiparina (Hibor) pour maintenir un taux d'a-Xa entre 0,4 et 1,0 U/ml.

8. DÉVELOPPEMENT DU TEST ET ÉVALUATION DE LA RÉPONSE. 8.A. Paramètres à évaluer : Les paramètres primaires et secondaires suivants ont été évalués :

1. Variables primaires : incidence des saignements gastro-intestinaux supérieurs ou inférieurs au cours de la période de suivi dans les deux groupes. Les saignements gastro-intestinaux aigus seront enregistrés, lorsqu'ils surviennent, à tout moment pendant la période de surveillance. Est défini comme tout épisode hémorragique gastro-intestinal aigu au cours duquel le personnel soignant constate la présence de signes macroscopiques de saignement (hématémèse, saignement rectal, hématochézie et/ou méléna). Une hémorragie gastro-intestinale grave est définie comme celle qui présente également un retentissement hémodynamique (pression artérielle systolique < 100 mm Hg et fréquence cardiaque > 100 bpm) ou hémoglobine (Hb) < 80 g/l diminution de l'Hb > 20 g/l en 24 heures.
2. Variables secondaires :

2.1-Mortalité : Nous avons inclus immédiatement tous les décès de cette période quelle qu'en soit la cause. Préciser la date du décès pour calculer les courbes de probabilités actuarielles. Cela sera considéré comme le temps 0, l'entrée dans le premier hôpital où le patient se rend, ou le premier signe de saignement si le patient a été hospitalisé.

où et quand ils ont été admis premier symptôme de saignement. 2.2-Sévérité des saignements répétés (TA, FC, faible Hb, besoins transfusionnels). 2.3- Association avec des AINS, de l'aspirine ou d'autres agents antiplaquettaires. 2.5 - complications du traitement. Il recueillera tous les événements indésirables observés au cours du suivi, qu'ils soient initialement ou non attribuables au traitement. La notification des événements indésirables graves et inattendus sera modélisée et les instructions générales contenues dans le décret royal 223/2004 du 6 février fixant les exigences pour la conduite des essais cliniques de médicaments 2.6-Temps d'hospitalisation pendant le suivi. 2.7-Nombre d'hospitalisations au cours du suivi. 2.8-En cas de récidive, on rapporte : niveau initial d'anticoagulation, constatations endoscopiques, traitement endoscopique, etc.

8.B.Élaboration d'études :

• Dans un premier temps, il y aura une évaluation de tous les patients présentant des critères d'anticoagulation (traités par acénocoumarol ou warfarine) qui présentent une hémorragie gastro-intestinale haute ou basse. Tous les patients ont été soumis à une évaluation clinique initiale comprenant des antécédents et un examen physique et ont demandé un test sanguin (avec numération globulaire, biochimie et coagulation), un ECG, une radiographie pulmonaire et une échographie abdominale. L'anticoagulation est corrigée par l'administration de vitamine K (10 mg) et des contrôles analytiques sont effectués à 6 heures pour vérifier l'inversion de l'anticoagulation.
• Il s'agira alors d'une endoscopie diagnostique ou thérapeutique le plus tôt possible (correction au moins partielle de l'anticoagulation, INR < 1,6). Tous les patients seront pratiqués VGC (également chez les patients présentant une suspicion de saignement gastro-intestinal inférieur, pour exclure une origine complètement élevée). Chez les patients présentant des saignements gastro-intestinaux inférieurs (VGC normale), après avoir effectué VGC sera VCC. Dans les cas où la source du saignement n'est pas clarifiée par la gastroscopie et la coloscopie, une endoscopie capsulaire a été réalisée, et selon ses résultats sera pratiquée une entéroscopie (avant/arrière ou les deux). De plus il sera pratiqué une endoscopie, uniquement si la situation clinique de chaque cas l'exige. Dans les deux groupes, toute suspicion de récidive doit être évaluée par endoscopie.
• Comme mentionné au point 7, pendant l'épisode hémorragique, une dose prophylactique d'héparine sera administrée à tous les patients et après 48 heures sans signes cliniques d'activité hémorragique, il sera divisé la participation à l'étude et procédera à la randomisation pour le traitement HBPM vs warfarine.
• Une fois l'épisode aigu résolu, le patient sera visité au 30ème jour puis tous les 3 mois (numération sanguine complète).
• Les contrôles du traitement anticoagulant par anti-Xa ou INR auront lieu toutes les quatre semaines, sauf dans les cas nécessitant une modification de la dose, auquel cas les contrôles seront plus fréquents.