HIV-1 感染症を治療するための二重抗 HIV 遺伝子導入構築物の安全性研究
2020年7月22日 更新者：Calimmune, Inc.
過去に曝露されたHIV-1感染成人におけるブスルファンによる条件付けの有無にかかわらず、デュアル抗HIV遺伝子導入構築物であるLVsh5/C46で形質導入されたCD4+ Tリンパ球およびCD34+ 造血幹/前駆細胞の安全性に関する適応第I/II相研究アートへ
これは、実験的遺伝子導入である LVsh5/C46 (Cal-1 としても知られる) が安全かどうか、また抗レトロウイルス薬を使用せずに HIV の影響から免疫系を保護できるかどうかを検討する初期段階の研究研究です。
Cal-1 は、2 つの活性部分を通じて HIV 感染を阻害するように設計された実験用遺伝子導入剤です。
- 骨髄および白血球からCCR5というタンパク質を除去する
- 骨髄および白血球上でC46というタンパク質を生成する
調査の概要
詳細な説明
現在、3,300 万人が HIV に感染していると推定されています。 HIV/AIDS は、主に CD4+ T リンパ球の減少によって免疫機能が損なわれる病気です。 抗レトロウイルス療法 (ART) を毎日投与することで進行を抑えることができますが、治療を制限する副作用があり、HIV 薬剤耐性の発現により医師は ART 療法の変更を余儀なくされる可能性があります。 現在、HIV に対して有効なワクチンはありません。
LVsh5/C46 (Cal-1 としても知られる) は、HIV-1 共受容体 CCR5 (sh5) に対する短いヘアピン RNA と HIV-1 融合阻害剤 C46 の両方をコードする二重治療用の自己不活化レンチウイルス ベクターです。 HIV-1 感染に必要な 2 つのプロセスを阻害します。
- ウイルスの細胞CCR5共受容体への結合と
- ウイルスと宿主細胞の融合
その理論的根拠は、造血前駆幹細胞 (HSPC) および成熟 CD4+ T リンパ球に導入された Cal-1 が、これらの細胞とその子孫細胞を HIV-1 感染とその病原性続発症から保護するというものです。 これは、単回または低頻度の投与後にHIV-1を制御する継続的な手段を提供し、それによって抗レトロウイルス薬療法の必要性を（部分的または完全に）減少または遅らせることができる可能性がある。
研究の種類
介入
入学 (実際)
13
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90035
- UCLA CARE Center
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San Francisco、California、アメリカ、94115
- Quest Clinical Research
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～65年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 研究関連の手続きの前に、研究の目的、リスク、および研究に必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントに署名すること
- 同意時の年齢が18歳以上65歳以下の個人
- スクリーニング1の6か月以上前にHIV-1感染が記録されている
- -実証された抑制効果を示した抗レトロウイルス薬による以前の治療（血漿HIV RNA ≤ 50コピー/mlと定義）
- 過去のART経験とHIV遺伝子/表現型解析を考慮して治験責任医師が決定した、文書化された実行可能なARTレジメンの選択肢
以下の 1 つ以上の理由により、スクリーニング 1 の前に 6 週間以上抗レトロウイルス療法を受けていない。
i) 抗レトロウイルス薬に関連する短期または長期の毒性に関する懸念、または ii) 生涯にわたる毎日の治療計画による治療疲労
- スクリーニング 1 およびスクリーニング 2 での血漿 HIV-1 ウイルス RNA ≧ 5,000 コピー/mL かつ ≤ 100,000 コピー/mL
- スクリーニング 1 およびスクリーニング 2 で CD4+ T リンパ球数 ≥ 500 細胞/μl
除外基準:
- スクリーニング 1 での血液学的異常: 絶対好中球数 (ANC) < 1.5 x 109/L、血小板数 < 100 x 109/L、ヘモグロビン < 10 g/dL
- スクリーニング 1 での生化学異常: アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) > 2.5 x 正常上限 (ULN)、総ビリルビン > 1.5 x ULN、血清クレアチニン > 1.5 x ULN
- スクリーニング 1 での CXCR4 指向性 HIV-1 の検出
- スクリーニング 2 で検出された B 型肝炎ウイルス、C 型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、または HTLV-1 との同時感染の証拠
- QuantiFERON®-TB Gold/IGRA 検査陽性結果およびスクリーニング 2 での臨床確認によって判断される活動性結核感染の証拠
- スクリーニング 1 から 6 週間以内、または注入前期間中の任意の時点での ART またはその他の抗レトロウイルス療法
- CD4+ T リンパ球数 < 250 細胞/μl の記録された履歴
- 過去または現在のエイズ定義疾患（CDCカテゴリーC）（皮膚に限局したカポジ肉腫を除く、エイズ関連認知症を含む）
- -過去5年以内の悪性腫瘍または全身化学療法の病歴（つまり、以前に悪性腫瘍を患っていた対象は5年間無病でなければならない）、治癒治療された基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または子宮頸部または肛門上皮内腫瘍を除く
- 過去5年間のステロイド依存性喘息の病歴
- 発作の病歴
- -白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、血栓塞栓性疾患、鎌状赤血球障害、血小板減少症または白血球減少症を含む血液疾患の臨床病歴
- ニューヨーク心臓協会の分類によるクラス II-IV 心不全
- スクリーニング 1 で評価された、アフェレーシスのための静脈アクセスが不十分である
- 現在または計画中の全身免疫抑制剤または免疫調節剤の投与
- ワルファリン、アスピリン、または血小板機能や血液凝固の他の側面に影響を与える可能性のある薬剤を服用しており、G-CSF の投与前、投与中、および投与後の 1 週間（合計期間は19日間）
- スクリーニング1前の30日以内の治験薬または医療機器を含む研究への参加
- HIV-1 のワクチンまたは遺伝子導入製品をいつでも受け取ることができます
- 過去12か月以内に組換えG-CSFまたはブスルファンまたは他の幹細胞動員剤または調節剤による治療歴がある
- ブスルファン、G-CSF (Neupogen™)、または大腸菌由来タンパク質に対する既知の過敏症
- 血液製剤の輸血を受け入れない対象
- スクリーニング 1 とベースライン (点滴) の間の任意の時点で妊娠中または授乳中である
- スクリーニング1の前12か月以内のアルコールまたは薬物乱用の病歴
- インフォームドコンセントを理解して提供することができない
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ブスルファンプレコンディショニングなし
ブスルファンプレコンディショニングを行わない Cal-1 修飾 HSPC および Cal-1 修飾 CD4+ T リンパ球
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LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された造血前駆細胞/幹細胞 (HSPC)
他の名前：
LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された CD4+ T リンパ球
他の名前：
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実験的：1 x 4mg/kg ブスルファンプレコンディショニング
Cal-1 修飾 HSPC および Cal-1 修飾 CD4+ T リンパ球、移植の前処理として 4 mg/kg のブスルファンを単回投与
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LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された造血前駆細胞/幹細胞 (HSPC)
他の名前：
LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された CD4+ T リンパ球
他の名前：
ブスルファン点滴静注
他の名前：
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実験的：2 x 4mg/kg ブスルファンプレコンディショニング
Cal-1 修飾 HSPC および Cal-1 修飾 CD4+ T リンパ球、移植のプレコンディショニングとして 4 mg/kg ブスルファン 2 回投与
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LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された造血前駆細胞/幹細胞 (HSPC)
他の名前：
LVsh5/C46 (Cal-1) で修飾された CD4+ T リンパ球
他の名前：
ブスルファン点滴静注
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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重篤かつ生命を脅かす有害事象（AE）を患った参加者の数
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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CSL202に関連する重篤または生命を脅かすAEを患った参加者の数
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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複製能力のあるレトロウイルスが存在する場合の参加者数
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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主要な統合サイト分析による参加者数
時間枠：最長48週間
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ベクター統合サイト分析は、Cal-1 マーキングが 1% 以上の場合にのみ実行されます。
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最長48週間
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CD4+ 細胞の平均細胞線量 (Ttn)
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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CD34+ 細胞の平均細胞線量 (HSPCtn)
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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最終細胞産物の CD4+ 細胞 (Ttn) および CD34+ 細胞 (HSPCtn) の形質導入効率のパーセント
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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ブスルファンの合計曲線下面積 (AUC)
時間枠：最長48週間
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コホート 3: 合計 AUC = 1 回目の投与量の AUC 値 + 2 回目の投与量の AUC 値
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最長48週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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末梢血中の Cal-1 マーキングの割合
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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腸関連リンパ組織 (GALT) の Cal-1 マーキング (10 ～ 15 cm)
時間枠：最長48週間
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サンプルは、S状結腸から内視鏡生検によって採取されました：肛門縁から10～15cm
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最長48週間
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Cal-1 マーキング (GALT) (25-35 cm)
時間枠：最長48週間
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サンプルは、肛門縁から 25 ～ 35 cm の S 状結腸から内視鏡生検によって収集されました。
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最長48週間
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骨髄における Cal-1 マーキング
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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末梢血における Cal-1 C46 の発現
時間枠：最長48週間
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C46 の相対発現は、逆転写酵素定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-qPCR) によって分析され、β2 ミクログロブリン (β2M) mRNA の発現に対して正規化されます。
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最長48週間
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末梢血における Cal-1 sh5 の発現
時間枠：最長48週間
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sh5 の相対発現は RT-qPCR によって分析され、RNU38B microRNA の発現に対して正規化されます。
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最長48週間
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ベースラインスクリーニング時および48週目、または抗レトロウイルス療法（ART）再開時のHIVウイルス量
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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ベースラインスクリーニング時および48週目またはART再開時のCD4+数
時間枠：最長48週間
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最長48週間
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HIV-1 指向性シフトのある参加者の数
時間枠：最長48週間
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R5 から X4 またはデュアル/混合指向性への移行
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最長48週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- 主任研究者：Ronald Mitsuyasu, M.D.、University of California, Los Angeles
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2013年4月1日
一次修了 (実際)
2017年9月1日
研究の完了 (実際)
2017年11月1日
試験登録日
最初に提出
2012年11月19日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年11月22日
最初の投稿 (見積もり)
2012年11月28日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2020年8月6日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2020年7月22日
最終確認日
2020年7月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CAL-USA-11
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