Turvallisuustutkimus kaksoisanti-HIV-geeninsiirtokonstruktista HIV-1-infektion hoitoon
keskiviikko 22. heinäkuuta 2020 päivittänyt: Calimmune, Inc.
Adaptiivinen vaiheen I/II tutkimus CD4+ T-lymfosyyttien ja CD34+-hematopoieettisten kanta-/progenitorisolujen turvallisuudesta, jotka on transdusoitu LVsh5/C46:lla, kaksoisanti-HIV-geeninsiirtokonstruktilla, busulfaanilla ja ilman hoitoa HIV-1-tartunnan saaneilla aikuisilla, jotka ovat aiemmin altistuneet ART:lle
Tämä on varhaisen vaiheen tutkimus, jossa tarkastellaan, onko kokeellinen geeninsiirto LVsh5/C46 (tunnetaan myös nimellä Cal-1) turvallinen ja voiko se suojata immuunijärjestelmää HIV:n vaikutuksilta ilman antiretroviraalisia lääkkeitä.
Cal-1 on kokeellinen geeninsiirtoaine, joka on suunniteltu estämään HIV-infektiota kahden aktiivisen osan kautta:
- CCR5-nimisen proteiinin poistaminen luuytimestä ja valkosoluista
- C46-nimisen proteiinin tuottaminen luuytimessä ja valkosoluissa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
On arvioitu, että tällä hetkellä 33 miljoonaa ihmistä on saanut HIV-tartunnan. HIV/AIDS on sairaus, joka heikentää immuunijärjestelmää ensisijaisesti vähentämällä CD4+ T-lymfosyyttien määrää. Etenemistä voidaan hillitä antamalla päivittäistä antiretroviraalista hoitoa (ART), mutta on sivuvaikutuksia, jotka voivat rajoittaa hoitoa, ja HIV-lääkeresistenssin kehittyminen voi pakottaa lääkärin muuttamaan ART-hoitoa. Tällä hetkellä ei ole saatavilla tehokkaita HIV-rokotteita.
LVsh5/C46 (tunnetaan myös nimellä Cal-1) on kaksoisterapeuttinen, itsestään inaktivoituva lentivirusvektori, joka koodaa sekä lyhyttä hiusneula-RNA:ta HIV-1-koreseptoria CCR5 (sh5) vastaan että HIV-1-fuusionestäjä C46:ta. ja estää kahta HIV-1-infektion edellyttämää prosessia:
- Viruksen sitoutuminen solun CCR5-koreseptoriin ja
- Viruksen fuusio isäntäsolun kanssa
Syynä on, että hematopoieettisiin progenitori-/kantasoluihin (HSPC) ja kypsiin CD4+ T-lymfosyytteihin tuotu Cal-1 suojaa näitä soluja ja niiden jälkeläisiä HIV-1-infektiolta ja sen patogeenisiltä seurauksilta. Tämä voi tarjota jatkuvan tavan hallita HIV-1:tä yksittäisen tai harvoin annosteltujen annosten jälkeen, mikä vähentää tai viivyttää (osittain tai kokonaan) antiretroviraalisen lääkehoidon tarvetta.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
13
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90035
- UCLA CARE Center
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94115
- Quest Clinical Research
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta - 65 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka osoittaa, että he ymmärtävät tutkimuksen tarkoituksen, riskit ja menettelyt ja ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen
- Suostumushetkellä 18–65-vuotiaat (mukaan lukien) henkilöt
- Dokumentoitu HIV-1-infektio ≥ 6 kuukautta ennen seulonta 1
- Aikaisempi hoito antiretroviraalisilla aineilla, joilla oli osoitettu suppressiivinen vaikutus (määritelty plasman HIV-RNA:ksi ≤ 50 kopiota/ml)
- Dokumentoitu elinkelpoinen ART-hoito-vaihtoehto, jonka tutkija on määrittänyt ottaen huomioon aiempi ART-kokemus ja HIV-geno-/fenotyyppianalyysit
Älä käytä antiretroviraalista hoitoa ≥ 6 viikkoon ennen seulontaa 1 yhdestä tai useammasta seuraavista syistä:
i) Huoli lyhytaikaisista tai pitkäaikaisista myrkyllisyydestä, joka liittyy antiretroviraalisiin aineisiin tai ii) hoidon väsymys päivittäisen elinikäisen hoidon seurauksena
- Plasman HIV-1-viruksen RNA ≥ 5 000 kopiota/ml ja ≤ 100 000 kopiota/ml seulonnassa 1 ja seulonnassa 2
- CD4+ T-lymfosyyttien määrä ≥ 500 solua/µl seulonnassa 1 ja seulonnassa 2
Poissulkemiskriteerit:
- Epänormaali hematologia seulonnassa 1: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 109/l, verihiutalemäärä < 100 x 109/l, hemoglobiini < 10 g/dl
- Epänormaali biokemia seulonnassa 1: Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 x normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN, seerumin kreatiniini > 1,5 x ULN
- Minkä tahansa CXCR4-trooppisen HIV-1:n havaitseminen seulonnassa 1
- Todisteet hepatiitti B -viruksen, hepatiitti C -viruksen, Länsi-Niilin viruksen tai HTLV-1:n kanssa tehdystä infektiosta, kuten seulonnassa 2 havaittiin
- Todisteet aktiivisesta tuberkuloosiinfektiosta määritettynä positiivisella QuantiFERON®-TB Gold/IGRA -testituloksella ja kliinisellä vahvistuksella seulonnassa 2
- ART tai muu antiretroviraalinen hoito 6 viikon sisällä seulonnasta 1 tai milloin tahansa ennen infuusiota
- Dokumentoitu historia CD4+ T-lymfosyyttien määrästä < 250 solua/µl
- Kaikki aiemmat tai nykyiset AIDSin määrittelevät sairaudet (CDC:n luokka C), mukaan lukien AIDSiin liittyvä dementia, lukuun ottamatta iholle rajoittuvaa Kaposin sarkoomaa
- Pahanlaatuinen kasvain tai systeeminen solunsalpaajahoito viimeisten 5 vuoden aikana (eli potilailla, joilla on aiemmin pahanlaatuinen kasvain, on oltava taudista 5 vuoden ajan), lukuun ottamatta parantavasti hoidettua tyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää tai kohdunkaulan tai peräaukon intraepiteliaalista neoplasiaa
- Steroidiriippuvaisen astman historia viimeisen 5 vuoden aikana
- Kohtauksen historia
- Kliininen historia hematologisista sairauksista, mukaan lukien leukemia, myelodysplasia, myeloproliferatiivinen sairaus, tromboembolinen sairaus, sirppisoluhäiriö, trombosytopenia tai leukopenia
- Luokka II-IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokituksen mukaan
- Riittämätön laskimopääsy afereesiin, kuten seulonnassa 1 arvioitiin
- Nykyinen tai suunniteltu systeeminen immunosuppressiivinen tai immunomodulatorinen lääkitys
- Varfariinin, aspiriinin tai minkä tahansa sellaisen lääkkeen ottaminen, joka todennäköisesti vaikuttaa verihiutaleiden toimintaan tai muihin veren hyytymiseen, etkä pysty turvallisesti lopettamaan tätä lääkitystä 1 viikon aikana ennen G-CSF:n antoa, sen aikana ja 1 viikon ajan sen jälkeen (yhteensä 19 päivän ajanjakso)
- Osallistuminen tutkimukseen, joka koskee mitä tahansa tutkimuslääkettä tai lääkinnällistä laitetta 30 päivän sisällä ennen seulonta 1
- HIV-1-rokotteen tai minkä tahansa geeninsiirtotuotteen vastaanottaminen milloin tahansa
- Aikaisempi hoito rekombinantilla G-CSF:llä tai busulfaanilla tai muulla kantasoluja mobilisoivalla tai moduloivalla aineella viimeisten 12 kuukauden aikana
- Tunnettu yliherkkyys busulfaanille, G-CSF:lle (Neupogen™) tai E. coli -peräisille proteiineille
- Koehenkilöt, jotka eivät hyväksy verivalmisteiden siirtoja
- Raskaana tai imetyksen aikana milloin tahansa seulonnan 1 ja perustilan (infuusio) välillä
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen seulontaa 1
- Kyvyttömyys ymmärtää ja antaa tietoon perustuva suostumus
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ei busulfaanien esikäsittelyä
Cal-1-modifioidut HSPC- ja Cal-1-modifioidut CD4+ T-lymfosyytit ilman busulfaanien esikäsittelyä
|
LVsh5/C46:lla (Cal-1) modifioidut hematopoieettiset progenitori-/kantasolut (HSPC)
Muut nimet:
CD4+ T-lymfosyytit modifioidut LVsh5/C46:lla (Cal-1)
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: 1 x 4 mg/kg busulfaanien esikäsittely
Cal-1-modifioidut HSPC- ja Cal-1-modifioidut CD4+-T-lymfosyytit, kerta-annos 4 mg/kg busulfaania annettiin elinsiirron esikäsittelynä
|
LVsh5/C46:lla (Cal-1) modifioidut hematopoieettiset progenitori-/kantasolut (HSPC)
Muut nimet:
CD4+ T-lymfosyytit modifioidut LVsh5/C46:lla (Cal-1)
Muut nimet:
Suonensisäinen busulfaani
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: 2 x 4 mg/kg busulfaania esikäsittely
Cal-1-modifioidut HSPC- ja Cal-1-modifioidut CD4+-T-lymfosyytit, joissa kaksi 4 mg/kg busulfaaniannosta annettiin elinsiirron esikäsittelynä
|
LVsh5/C46:lla (Cal-1) modifioidut hematopoieettiset progenitori-/kantasolut (HSPC)
Muut nimet:
CD4+ T-lymfosyytit modifioidut LVsh5/C46:lla (Cal-1)
Muut nimet:
Suonensisäinen busulfaani
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia ja hengenvaarallisia haittatapahtumia (AE)
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Osallistujien määrä, joilla on CSL202:een liittyviä vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on replikaatiokykyinen retrovirus
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on vallitseva integraatiosivustoanalyysi
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Vektoriintegraatiopaikan analyysi suoritetaan vain, kun Cal-1-merkintä on >= 1 %.
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
Keskimääräinen soluannos CD4+-soluille (Ttn)
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Keskimääräinen soluannos CD34+-soluille (HSPCtn)
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Lopullisen solutuotteen CD4+-solujen (Ttn) ja CD34+-solujen (HSPCtn) prosentuaalinen transduktiotehokkuus
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Busulfaanin käyrän alla oleva kokonaispinta-ala (AUC).
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Kohortti 3: Kokonais-AUC = ensimmäisen annoksen AUC-arvo + toisen annoksen AUC-arvo
|
Jopa 48 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Prosentti Cal-1 -merkintä ääreisveressä
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Cal-1-merkintä suoleen liittyvässä imusolmukkeessa (GALT) (10-15 cm)
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Näytteet kerättiin endoskooppisella biopsialla sigmoidisesta paksusuolesta: 10-15 cm peräaukon reunasta
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
Cal-1 -merkintä GALTissa (25-35 cm)
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Näytteet kerättiin endoskooppisella biopsialla sigmoidisesta paksusuolesta: 25-35 cm peräaukon reunasta
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
Cal-1-merkintä luuytimessä
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
Cal-1 C46:n ilmentyminen perifeerisessä veressä
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
C46:n suhteellinen ilmentyminen analysoidaan käänteistranskriptaasi-kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (RT-qPCR) ja normalisoidaan β2-mikroglobuliinin (β2M) mRNA:n ilmentymiseen
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
Cal-1 sh5:n ilmentyminen perifeerisessä veressä
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
sh5:n suhteellinen ilmentyminen analysoidaan RT-qPCR:llä ja normalisoidaan RNU38B-mikroRNA:n ilmentymiseen
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
HIV-viruskuormitus lähtöseulonnassa ja viikolla 48 tai antiretroviraalisen hoidon (ART) uudelleenalkamisessa
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
CD4+:n määrä perusseulonnassa ja viikolla 48 tai ART:n uudelleenalkamisessa
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Jopa 48 viikkoa
|
|
|
HIV-1-tropismimuutosta sairastavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Jopa 48 viikkoa
|
Vaihda R5:stä X4:ään tai kaksois-/sekatropismiin
|
Jopa 48 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Ronald Mitsuyasu, M.D., University of California, Los Angeles
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Maanantai 1. huhtikuuta 2013
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Perjantai 1. syyskuuta 2017
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Keskiviikko 1. marraskuuta 2017
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Maanantai 19. marraskuuta 2012
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 22. marraskuuta 2012
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Keskiviikko 28. marraskuuta 2012
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Torstai 6. elokuuta 2020
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 22. heinäkuuta 2020
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. heinäkuuta 2020
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Veren välityksellä leviävät infektiot
- Tartuntataudit
- Sukupuolitaudit, virus
- Sukupuolitaudit
- Lentivirus-infektiot
- Retroviridae-infektiot
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Hitaat virustaudit
- HIV-infektiot
- Immuunikato
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Busulfaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- CAL-USA-11
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .