再発性または難治性急性白血病の成人患者における BEZ235 の第 I 相用量設定研究

包含基準:

A) 用量漸増段階の対象集団:

1. フィラデルフィア染色体 (Ph) / ブレークポイントクラスター領域 abelson tyrosine protein kinase 1(bcr-abl) 陰性の B または T 前駆体 ALL の患者で、少なくとも導入化学療法および強化化学療法の後に再発したか、難治性疾患を有し、標準治療が利用できない患者、または実現可能と考えられています。

   または：

2. フィラデルフィア染色体および/または bcr-abl 陽性の B 前駆体 ALL または CML-BP の患者で、少なくとも 2 つのアベルソン チロシン プロテイン キナーゼ 1（ABL キナーゼ）阻害剤を含む一次治療および二次治療の後に再発したか、難治性である。 スレオニン 315 からイソロイシンへの点突然変異 (T315I) bcr-abl 突然変異が確認された場合、2 回目の TKI による事前の治療は必要ありません。

   または：

3. -フィラデルフィア染色体および/またはbcr-abl陽性のB前駆体ALLまたは以前のCML-BPの患者で、微小残存病変（MRD）が存在し、T315I変異または承認されたチロシンキナーゼ阻害剤に反応しないことが示されている高耐性変異の存在(TKI)。

   または：

4. 細胞病理学的にAMLの診断が確認された患者で、標準治療後に再発または不応であり、従来の救援療法には不適切な候補と見なされている患者。

   または：

5. 細胞病理学的にAMLの診断が確認されたが、年齢、予後不良、または併発する病状のために未治療である患者は、標準的な寛解導入療法の不適切な候補と見なされるか、標準的な寛解導入療法を拒否する患者と見なされます

B) 対象集団: 拡大コホート 用量拡大の対象集団には、用量漸増段階と同様に、AML、ALL、および CML-BP 患者のすべてのカテゴリーが含まれます。

包含基準

1. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
2. 18歳以上の男性または女性患者
3. -平均余命は6週間以上
4. -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲
5. -正常な血清レベル>カリウムおよびマグネシウムの正常下限（LLN）、または治験薬の初回投与前のサプリメントで正常範囲内に補正
6. 十分な肝機能
7. 国際正規化比率 (INR) ≤ 1,5
8. 十分な腎機能
9. 空腹時血漿グルコース (FPG) ≤ 160mg/dL
10. HbA1c≦8%
11. 白血球数 (WBC) ≤ 30 x 109/L。 -ヒドロキシ尿素、ビンクリスチン、シクロホスファミド、またはコルチコステロイドによる以前の細胞減少療法は許可されています。 CML-BP または Ph+ ALL の患者には、TKI による以前の治療も許可されています。 メトトレキサート (最大 15 mg)、Ara C (最大 40 mg)、およびコルチコステロイド (最大 4 mg デキサメタゾン) による脱細胞療法またはトリプル療法からなる髄腔内療法は、BEZ235 の初回投与の 2 週間前および 1 週間前まで投与することができます。 、 それぞれ。

除外基準:

1. -患者はPI3Kおよび/またはmTOR阻害剤による以前の治療を受けています
2. -登録時の同種異系（造血幹細胞移植（HSCT））の適格性（疾患の状態、パフォーマンスステータス、およびドナーの利用可能性によって定義される）
3. -ダサチニブまたはイマチニブによる治療に適格なPh + ALL患者、またはイマチニブ、ニロチニブまたはダサチニブによる治療に適格なCML-BP患者
4. -患者は活動性の制御されていない、または症候性の中枢神経系（CNS）白血病を患っています 注：制御された無症候性CNS白血病の患者は、この試験に参加できます。 そのため、患者は、この研究で治療を開始する28日以上前にCNS白血病の前治療（放射線療法および/または手術を含む）を完了している必要があり、CNS白血病の慢性コルチコステロイド療法を受けるべきではありません。
5. -患者は広視野放射線療法（ストロンチウム89などの治療用放射性同位体を含む）を28日以内に受けているか、または治験薬の開始前14日以内に緩和のための限られた分野の放射線療法を受けているか、またはそのような治療の副作用から回復していません。
6. -患者は治験薬を開始する前の28日以内に大手術を受けたか、手術の主要な副作用から回復していません。
7. -非経口の抗菌、抗ウイルス、または抗真菌療法を必要とする、制御されていない活動的な感染の証拠
8. -既知の心機能障害
9. -患者は胃腸（GI）機能の障害またはGI疾患を患っており、BEZ235の吸収を著しく変化させる可能性があります
10. -現在臨床的に重要な、または現在積極的な介入が必要な別の原発性悪性腫瘍の病歴を持つ患者
11. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の診断（HIV検査は必須ではありません）またはB型またはC型肝炎による既知の活動性感染
12. -患者は急性前骨髄球性白血病の診断を確認しています。
13. -治療の投与を除外する同時重篤な疾患

14. -少なくとも2週間または5半減期（どちらか長い方）が、以前の細胞毒性化学療法、生物学的製剤または実験的治療の最後の投与から経過している必要があります。

    私。ビンクリスチン、メルカプトプリン、低用量 (< 15 mg/m²) メトトレキサート、低用量 (累積用量 < 1 g/m²) シクロホスファミドなど、ALL の維持療法または前期療法の一部として一般的に使用される薬剤は、最大 1 回まで投与できます。 BEZ235の初回投与の1週間前 ii． 糖質コルチコイドおよびヒドロキシ尿素は、BEZ235 の初回投与の 1 日前まで投与することができます。 iii. ニトロソウレア、マイトマイシンC、リポソームドキソルビシンによる前治療の間に少なくとも6週間が経過している必要があります。

    iv。 承認された TKI の最後の投与から少なくとも 5 半減期が経過している必要があります。 mg デキサメタゾン) は、BEZ235 の初回投与のそれぞれ 2 週間前および 1 週間前まで投与することができます。

    vi. -リツキシマブによる以前の治療の間に少なくとも1か月が経過している必要があります

15. -患者は、全身ステロイドまたは別の免疫抑制剤による慢性治療を受けています 研究治療の開始時。

    注: 局所適用 (例: 発疹)、吸入スプレー (例: 閉塞性気道疾患)、点眼薬または局所注射 (例: 関節内) は許可されています。

16. -患者は、研究治療の開始時に次のいずれかの薬で治療されています：

    • 漢方薬を含む、シトクロム P450 アイソザイム 3A4 (CYP3A4) の中程度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物
    • Torsades de Pointes を誘発する既知のリスクのある薬物
    • シトクロム P450 アイソザイム 2C9 (CYP2C9) 基質で、ワルファリンやクマジン類似体などの治療マージンが狭い
    • 黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニスト
17. -インフォームドコンセントの署名後の他の治験薬による治療
18. -症状がある場合の活動性移植片対宿主病（GVHD）>グレードII、またはQT延長またはp450ミクロソーム酵素に関してBEZ235と相互作用する可能性がある現在の治療を必要とする）
19. ワルファリンやヘパリンなどの薬剤による必要な抗凝固療法
20. -患者は、研究者の判断で臨床研究への参加を禁忌とする他の重度および/または制御不能な病状を併発しています（例： 慢性膵炎、活動性慢性肝炎など）。
21. -患者はインスリン依存性糖尿病または妊娠糖尿病の病歴を持っています
22. -患者は、研究の指示および要件を理解または遵守することができないか、または医学的レジメンへの非遵守の歴史を持っています.
23. -患者は妊娠中または授乳中（授乳中）の女性です。
24. 効果的な避妊法を採用していない、出産の可能性のある女性または生殖の可能性のある成人
25. 生殖能力のある男性（生理学的に子孫を妊娠できるすべての男性と定義される）が、治療中、治療中止後 5 T1/2（8 日間）、さらに 12 週間（治験薬中止後合計 3 カ月間）、避妊のためにコンドームを使用することを望まない)
26. -治験薬に対する既知の過敏症のある患者